ATORVASTATINA
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LA ATORVASTINA NO ESTÁ EN EL LISTADO DE BIOQUIVALENCIA DEL INVIMA (COLOMBIA)
COLOMBIA NO EXIGE PRUEBA DE BIOEQUIVALENCIA PARA LOS MEDICAMENTOS CON ATORVASTATINA
Introducción
La Atorvastatina, su Rol en la Hiperlipidemia y las Consecuencias de la Disrupción del Mercado Farmacéutico
La atorvastatina es un nombre familiar para millones de personas en todo el mundo. Este medicamento, perteneciente a la clase de las estatinas, es ampliamente recetado para el tratamiento de la hiperlipidemia, una condición caracterizada por niveles anormalmente altos de lípidos (colesterol y triglicéridos) en la sangre. Su importancia radica en su probada eficacia para reducir los niveles de colesterol LDL ("colesterol malo"), un factor de riesgo principal para enfermedades cardiovasculares como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular.
1. La Atorvastatina como Pilar del Tratamiento de la Hiperlipidemia
La hiperlipidemia es una enfermedad crónica que, de no ser controlada, puede llevar a la aterosclerosis, un proceso de endurecimiento y estrechamiento de las arterias. Como una de las estatinas más potentes, la atorvastatina actúa inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa, clave en la producción de colesterol en el hígado. Esta acción no solo disminuye el colesterol, sino que también ayuda a estabilizar las placas de ateroma existentes, reduciendo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares.
Su popularidad no se debe solo a su efectividad clínica, sino también a que, tras la expiración de su patente, el mercado se inundó de versiones genéricas. Esto nos lleva al siguiente punto crucial: el factor económico.
2. El Rol del Precio Económico y la Accesibilidad
Una de las principales razones por las que la atorvastatina se ha convertido en un medicamento de uso masivo es su bajo costo. Las versiones genéricas son considerablemente más baratas que el medicamento de marca original , lo que ha hecho que el tratamiento a largo plazo sea accesible para un segmento mucho más amplio de la población. Para enfermedades crónicas que requieren medicación de por vida, el precio es un factor determinante en la adherencia al tratamiento. Un medicamento asequible asegura que los pacientes no tengan que elegir entre su salud y sus finanzas, garantizando una continuidad terapéutica que es vital para su pronóstico.
3. Impacto de las Estatinas en la Reducción de Costos Hospitalarios a Nivel Mundial
Más allá del costo directo del medicamento, el verdadero valor económico de las estatinas se manifiesta en su capacidad para reducir drásticamente los gastos de atención médica. Numerosos estudios farmacoeconómicos y análisis de salud pública han demostrado que la prevención de eventos cardiovasculares mediante el uso de estatinas se traduce en un ahorro sustancial en los sistemas de salud.
Los costos de un evento cardiovascular mayor, como un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular, son extremadamente altos. Estos incluyen:
Hospitalización en unidades de cuidados intensivos y salas especializadas.
Procedimientos de emergencia (angioplastias, cirugías de bypass).
Rehabilitación post-evento y terapias a largo plazo.
Pérdida de productividad laboral para el paciente y sus cuidadores.
Al reducir el riesgo de que estos eventos ocurran, la terapia con estatinas no solo mejora la calidad de vida y la longevidad de los pacientes, sino que también evita una carga financiera masiva para los sistemas de salud. Se ha documentado que, aunque la adquisición de medicamentos puede representar un gasto, este se ve compensado y superado por la reducción de los costos de hospitalización y tratamientos de emergencia. En esencia, las estatinas son una inversión en prevención que genera un retorno financiero significativo para el sector público y privado, al disminuir la necesidad de intervenciones médicas mucho más caras y complejas.
4. Las Consecuencias de la Disrupción del Mercado: Bioequivalencia y Abastecimiento
El mercado de medicamentos genéricos se basa en un principio fundamental: la bioequivalencia. Este concepto asegura que un medicamento genérico sea idéntico en su composición y actúe de la misma manera que el medicamento de referencia (el de marca original). Las agencias reguladoras de salud exigen estudios rigurosos para demostrar que el genérico libera el principio activo en la misma cantidad y a la misma velocidad que el comparador, garantizando así su seguridad y eficacia.
Cuando un gran número de proveedores de atorvastatina genérica no cumplen con estas exigentes pruebas de bioequivalencia, se produce una disrupción abrupta del mercado. Las autoridades sanitarias se ven obligadas a retirar del mercado o suspender la comercialización de estos productos que no han demostrado ser intercambiables con el medicamento de referencia.
Las consecuencias de esta salida masiva de proveedores son graves y multifacéticas:
Ruptura del Abastecimiento: La salida repentina de múltiples actores crea una escasez inmediata del medicamento. Las farmacias se quedan sin stock y los pacientes no encuentran su medicación, lo que puede llevar a una interrupción forzada de su tratamiento.
Aumento de Precios: Con menos competidores en el mercado, los proveedores restantes (los que sí cumplieron con la bioequivalencia) tienen menos presión para mantener precios bajos. El resultado es un aumento en el costo del medicamento, haciendo que un tratamiento que antes era económico se vuelva inasequible para muchos pacientes.
Riesgo para la Salud Pública: La interrupción del tratamiento con atorvastatina puede llevar a un repunte en los niveles de colesterol del paciente, aumentando su riesgo de sufrir un evento cardiovascular. En una escala masiva, esto se traduce en un problema de salud pública significativo, revirtiendo los avances logrados en el control de la hiperlipidemia.
En conclusión, la atorvastatina es un pilar indispensable en el manejo de la hiperlipidemia. Su uso no solo protege la salud individual, sino que se ha consolidado como una estrategia coste-efectiva que reduce la carga financiera de los sistemas sanitarios al prevenir costosos eventos cardiovasculares. La fragilidad de un mercado abastecido por múltiples genéricos no solo desestabiliza la economía de la salud, sino que pone en riesgo directo la salud y el bienestar de los pacientes que dependen de este medicamento crucial.
Observaciones presentadas a ARCSA en junio 2024 con ocasiòn de la revisiòn de la versiòn 3.0 de la guìa Bioequivalencia
3) Revisión de la situación del principio activo Atorvastatina
Capítulo
1) Instructivo Externo. Criterios para demostrar bioequivalencia y biodisponibilidad, en los medicamentos de uso y consumo humano
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Tabla 1. Parte 3 de la tabla
(principios activos con fecha máxima entrega de estudios en diciembre 2024)
Principio Activo No. 2
Atorvastatina
Artículo
Principio activo: Atorvastatina
Tipo de estudio requerido: in vivo
Fecha máxima entrega de estudios: Diciembre / 2024
Observación
Haciendo una revisión del principio Atorvastatina en base a los puntos que se consideran para la selección de principios activos según este nuevo instructivo , podemos decir lo siguiente :
Riesgo sanitario: Bajo
Medicamento que no es de estrecho margen terapéutico
Vida media de 14 horas (mayor a 12 horas)
Si está en el CNMB
Hay mas de 3 registros sanitarios vigentes
Si se exige estudio de bioequivalencia por una agencia de alta vigilancia sanitaria no es relevante. El análisis debe ser si es que debe estar o no en la lista de Ecuador, y que tipo de prueba le corresponde.
Para que un principio activo se incluya en el listado de estudios in vivo debe cumplir todos los requisitos que este mismo instructivo menciona
La Atorvastatina se encuentra en presentaciones de 10,20, 40 y 80 mg. Por tanto no tiene un estrecho margen terapéutico.
La Atorvastatina se administra a pacientes crónicos con hiperlipidemia. Existe una relación médico paciente en la que se establece un monitoreo a través de análisis de laboratorio, donde el médico tiene que concluir que el paciente efectivamente debe ser tratado con una Estatina. De todas las Estatinas que existen, el médico tiene que decidirse por alguna de ellas, y puede escoger Atorvastatina. Luego tendrá que escoger una dosis de administración, y realizará un control para determinar la mejor dosis para el paciente. Instruirá a su paciente a tener un régimen alimenticio acorde a su condición. Todo esto es un ambiente que en ningún momento es de vida o muerte. Por tanto la Atorvastatina no es un medicamento que puede ser clasificado como de riesgo sanitario alto.
En cuanto a la absorción del medicamento , la prueba de disolución regulada por las diferentes Farmacopeas, que se debe hacer rutinariamente previo a la liberación de cada lote fabricado es suficiente para evaluar la capacidad de un medicamento para disolverse adecuadamente en el tracto gastrointestinal y liberar los principios activos de manera efectiva en el organismo. Esta prueba es una parte integral del proceso de control de calidad y garantiza que los medicamentos sean seguros, eficaces y consistentes en su rendimiento.
La prueba de disolución ha demostrado a lo largo de muchos años de su utilización que ayuda a asegurar que cada lote de medicamento producido sea consistente en términos de calidad y desempeño.
Con la implementación de la farmacovigilancia, el sistema está organizado para que un médico que determine que una atorvastatina de un laboratorio no cumple con su propósito farmacológico, puede reportarlo y en una investigación de las autoridades determinar si existe una deficiencia en su absorción por defectos en su formulación , o defecto del lote o lotes o cualquier otra causa.
Por las razones expuestas, y tomando en cuenta que los médicos tienen otras Estatinas como opciones para administrar tratamientos crónicos a pacientes con hiperlipidemia, la Atorvastatina debe ser eliminada de este listado de principios con exigencia de pruebas de bioequivalencia.
En resumen para verlo mas claro, el uso de la Atorvastatina no implica los riesgos que se tienen con la Warfarina y el Acido Valpróico, que si están en listado de Bioequivalencia y con exigencia de prueba in vivo. La Atorvastatina está muy lejos de esta situación. Y si la Atorvastatina está, entonces también debrían estar las demás Estastinas, pues tienen estructura química muy similar.
Ni siquiera justifica el cambio de prueba in vivo a prueba in vitro. La Atorvastatina no debe estar en el listado
La disponibilidad de estatinas genéricas ha sido crucial para ampliar el acceso a estos medicamentos y reducir su costo, lo que ha tenido un impacto positivo significativo en la salud pública.
Beneficios de las estatinas genéricas:
Reducción del costo: Las estatinas genéricas son considerablemente más baratas que sus versiones de marca, lo que las hace más accesibles para una mayor cantidad de personas.
Aumento de la adherencia al tratamiento: La reducción del costo puede mejorar la adherencia al tratamiento, ya que las personas son más propensas a continuar tomando un medicamento si es más económico.
Mayor uso de estatinas: La disponibilidad de genéricos ha aumentado el uso generalizado de estatinas, lo que ha llevado a una mayor reducción de la morbimortalidad cardiovascular.
Reducción de la carga económica para los sistemas de salud: El menor costo de las estatinas genéricas ha aliviado la carga económica para los sistemas de salud, liberando recursos para otras necesidades de atención médica.
Si pretendemos prolongar la exclusividad de la patente de una estatina a través de la bioequivalencia, todos los beneficios anteriores se perderán.
Propuesta
La Atorvastatina debe ser eliminada de la lista de principios activos que deben presentar estudios de bioequivalencia
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Como llegan determinados principios activos al listado de Bioequivalencia en Ecuador? Por pedido del laboratorio innovador, pues la reglamentación se los permite. Es esto algo sano y conveniente? Aquí se los comento
Que el laboratorio innovador sea el que solicite la inclusión de un medicamento en la lista de exigencia de pruebas de bioequivalencia es, de hecho, una situación inusual y poco conveniente desde la perspectiva de la agencia reguladora y la salud pública.
Aquí te explico por qué:
Conflicto de Intereses
El objetivo principal de exigir pruebas de bioequivalencia es asegurar que los medicamentos genéricos (producidos por otros laboratorios) sean intercambiables con el medicamento de referencia o innovador. Si el laboratorio innovador es el que solicita esta inclusión, podría existir un conflicto de intereses. Su motivación principal no sería necesariamente la salud pública, sino posiblemente la de crear barreras adicionales para la entrada de competidores genéricos al mercado.
Estrategia Competitiva
Para un laboratorio innovador, las pruebas de bioequivalencia que se exigen a los genéricos representan un obstáculo importante para estos últimos. A menudo, el innovador ya ha recuperado su inversión en investigación y desarrollo, y la llegada de genéricos significa una reducción drástica en sus ventas y márgenes de ganancia. Por lo tanto, solicitar la exigencia de bioequivalencia para "su" propio medicamento podría ser una estrategia para dificultar la competencia o retrasar la entrada de versiones más baratas.
Rol de la Agencia Reguladora
Es responsabilidad de la agencia reguladora (y no de los laboratorios individuales) identificar los medicamentos que requieren pruebas de bioequivalencia. Esta decisión se basa en criterios técnicos y científicos, como los que mencionamos anteriormente (margen terapéutico estrecho, farmacocinética compleja, importancia sanitaria, etc.). La agencia debe actuar como un ente imparcial, velando por la salud de la población y el acceso a medicamentos seguros y eficaces.
¿Cuándo podría tener sentido (muy raramente)?
En situaciones extremadamente raras y muy específicas, un laboratorio innovador podría solicitar algo similar si descubriera que su medicamento tiene una variabilidad inesperada en su biodisponibilidad y esto podría impactar la seguridad o eficacia, pero esto sería para sus propias reformulaciones o control de calidad, no para la entrada de genéricos. Incluso en este caso, la solicitud no sería para exigir bioequivalencia a otros, sino para solucionar un problema inherente a su propio producto.
En conclusión, la solicitud de inclusión en una lista de exigencia de pruebas de bioequivalencia debe provenir de la agencia reguladora basándose en un análisis científico riguroso e imparcial, y no de un laboratorio con intereses comerciales en el mercado.
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Criterios al incluir un medicamento en un listado de exigencia de pruebas de bioequivalencia
Una agencia reguladora de salud en un país debe considerar varios criterios al incluir un medicamento en un listado de exigencia de pruebas de bioequivalencia. Estos criterios buscan asegurar que los medicamentos genéricos o multifuente sean intercambiables con los medicamentos de referencia, garantizando así la misma eficacia y seguridad para los pacientes.
A continuación, se detallan los principales criterios:
1. Naturaleza del Principio Activo y Forma Farmacéutica:
Principio Activo: Se priorizan los medicamentos que contienen principios activos con características farmacocinéticas críticas, como:
Estrecho margen terapéutico: Aquellos cuya dosis eficaz es muy cercana a la dosis tóxica (ej., digoxina, warfarina, fenitoína, ciclosporina, carbamazepina, levotiroxina). Pequeñas variaciones en la concentración plasmática pueden tener graves consecuencias.
Farmacocinética compleja: Medicamentos con absorción irregular, metabolismo de primer paso significativo, alta variabilidad interindividual en la absorción o eliminación.
Baja solubilidad y/o baja permeabilidad: De acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), los medicamentos de clase II (baja solubilidad, alta permeabilidad) y clase IV (baja solubilidad, baja permeabilidad) suelen requerir estudios de bioequivalencia.
Forma Farmacéutica: Generalmente, se exige bioequivalencia para:
Formas farmacéuticas orales de liberación inmediata: Comprimidos, cápsulas, soluciones orales que son absorbidas sistémicamente.
Formas de liberación modificada: Cápsulas o comprimidos de liberación prolongada, entérica, o retardada, debido a la complejidad de su perfil de liberación.
Ciertas formas no orales: Como algunos productos transdérmicos, supositorios de acción sistémica, o suspensiones inyectables de depósito.
2. Importancia Sanitaria y Carga de Enfermedad:
Medicamentos de uso crítico: Aquellos utilizados para tratar enfermedades graves, crónicas o potencialmente mortales (ej., tratamientos para el cáncer, VIH/SIDA, enfermedades cardiovasculares, diabetes, epilepsia, infecciones graves).
Medicamentos de alto consumo: Aquellos que son ampliamente prescritos y utilizados por la población.
Impacto en la salud pública: Medicamentos cuya falta de bioequivalencia podría tener un impacto significativo en la salud de la población.
3. Evidencia de Problemas de Intercambiabilidad:
Reportes de eventos adversos: Si existen informes de fallas terapéuticas o efectos adversos inesperados con medicamentos genéricos que sugieran problemas de bioequivalencia.
Estudios previos: Si hay estudios científicos que indican que diferentes formulaciones de un mismo principio activo no son bioequivalentes.
4. Existencia de Medicamento de Referencia (Innovador):
Es fundamental que exista un medicamento de referencia o innovador bien establecido, con eficacia y seguridad probadas, contra el cual se pueda comparar el medicamento genérico.
5. Posibilidad de Bioexención:
En algunos casos, la agencia reguladora puede otorgar una "bioexención", es decir, eximir de la obligación de realizar estudios de bioequivalencia in vivo, basándose en estudios in vitro (como perfiles de disolución comparativos) y en las propiedades fisicoquímicas del principio activo (por ejemplo, medicamentos de Clase I del SCB: alta solubilidad y alta permeabilidad).
6. Armonización Internacional y Recomendaciones de la OMS/OPS:
Las agencias reguladoras suelen considerar las listas y recomendaciones de organizaciones internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) para armonizar sus criterios y asegurar estándares globales. Estas organizaciones suelen emitir guías y listados de principios activos prioritarios para estudios de bioequivalencia.
7. Capacidad Reguladora y de Laboratorio:
La agencia reguladora también debe evaluar su propia capacidad para revisar y aprobar los estudios de bioequivalencia, así como la disponibilidad de laboratorios y centros de investigación que cumplan con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).
En resumen, la decisión de incluir un medicamento en un listado de exigencia de pruebas de bioequivalencia se basa en una evaluación científica rigurosa del riesgo-beneficio, considerando las propiedades del fármaco, su uso clínico, el impacto en la salud pública y la disponibilidad de un comparador de referencia, todo ello enmarcado en un marco regulatorio robusto y armonizado.
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