CRITERIOS SELECCIÒN NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS PARA ESTUDIOS BIOEQUIVALENCIA

Instructivo Externo

Criterios y requisito para demostrar Bioequivalencia y Biodisponibilidad en los medicamentos en general de uso humano

Version 4.0

2 Consideraciones generales

....

2.2 Para la selección de los nuevos principios activos que formarán parte de la lista de principios activos que requieren la presentación de estudios de bioequivalencia “in vivo” o “in vitro” (Tabla 1), se tomará en cuenta los siguientes criterios:

a. Riesgo sanitario (puntaje: Riesgo alto: 3 / Riesgo medio: 2 / Riesgo bajo: 1);

b. Medicamento de estrecho margen terapéutico (puntaje: Sí: 1 / No: 0);

c. Medicamentos con un tiempo de vida media mayor a 12 horas (puntaje: Mayor a 12 horas: 1 / Menor a 12 horas: 0);

d. Medicamentos pertenecientes al Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos (CNMB) vigente (puntaje: Si constan en el CNMB: 1 / No constan en el CNMB: 0). Únicamente aquellos medicamentos que aun no constando en el CNMB vigente, si cuentan con la autorización de compra en la Red Pública Integral de Salud (RPIS), obtendrán el puntaje de 1 en este criterio;

e. El número de registros sanitarios nacionales (puntaje: Si existen más de 3 registros sanitarios vigentes: 1 / Si existen igual o menos de 3 registros sanitarios vigentes: 0);

f. La exigencia del estudio de bioequivalencia por una agencia de alta vigilancia sanitaria (puntaje: Sí: 1 / No: 0);

Los principios activos a incluir en el listado deben obtener al menos el 80% del puntaje de los criterios anteriormente mencionados, salvo la consideración de un porcentaje inferior definido en las mesas de trabajo interinstitucionales.

Análisis crítico

Es muy útil tener los criterios específicos utilizados por ARCSA (Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria de Ecuador). Esto nos permite realizar un análisis riguroso comparando sus prioridades con los principios farmacocinéticos y regulatorios internacionales

A continuación, se presenta un análisis detallado de los criterios de ARCSA y una recomendación sobre qué aspectos podrían ser eliminados o modificados.

🔬 Análisis de los Criterios de ARCSA para Bioequivalencia

Los criterios de ARCSA son un sistema de puntuación que mezcla riesgo clínico/farmacocinético con criterios administrativos/logísticos.

Criterio ARCSA	Tipo de Criterio	Puntuación Máxima	Análisis vs. Principios Internacionales
a. Riesgo sanitario	Clínico/General	3	✅ Válido y Esencial. Es un término general que abarca la toxicidad, las fallas terapéuticas y la complejidad de la formulación (ej. SCB Clase II/IV). Es correcto darle un peso importante, siempre y cuando se trate de riesgo sanitario por factores farmacocinéticos
b. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	Clínico/Específico	1	⚠️ Puntuación Baja. Es el criterio de riesgo más crítico. Debería tener la máxima puntuación (Ej. 4 puntos en nuestra tabla anterior) porque un cambio en la concentración es directamente peligroso para el paciente.
c. $t_{1/2} > 12$ horas	Farmacocinético/Diseño	1	❌ Criterio Cuestionable. La vida media es un factor de diseño de estudio (afecta el periodo de lavado), no de riesgo clínico o necesidad de la prueba. Un medicamento de alto riesgo (EMT) con $t_{1/2} < 12$ horas no obtendría este punto, lo cual es inconsistente.
d. Inclusión en CNMB / RPIS	Administrativo/Logístico	1	❌ Criterio Inadecuado. Este criterio solo refleja la importancia pública y el volumen de compra del medicamento, pero no su riesgo inherente de bio-inequivalencia. No tiene base científica ni farmacocinética.
e. Número de Registros Sanitarios (>3)	Administrativo/Mercado	1	❌ Criterio Inadecuado. La exigencia de la prueba no debe depender de cuántos competidores tiene el producto. Un solo producto de EMT ya tiene riesgo. Un alto número de registros solo indica urgencia logística para regular el mercado, no la necesidad técnica de la prueba.
f. Exigencia por Agencia de Alta Vigilancia (AAV)	Regulatorio/Referencia	1	❌ Criterio Inadecuado . Puede servir de información general nada mas. Pero el criterio de inclusión debe considerar la realidad de Ecuador (mercado pequeño) y no la situación de otros países con mayor población

Puntuación Máxima Actual de ARCSA

\text{Máximo Puntaje ARCSA} = 3 \text{ (Riesgo)} + 1 \text{ (EMT)} + 1 \text{ ($t_{1/2}$)} + 1 \text{ (CNMB)} + 1 \text{ (Registros)} + 1 \text{ (AAV)} = \mathbf{8 \text{ puntos}}

\text{Máximo Puntaje ARCSA} = 3 \text{ (Riesgo)} + 1 \text{ (EMT)} + 1 \text{ ($t_{1/2}$)} + 1 \text{ (CNMB)} + 1 \text{ (Registros)} + 1 \text{ (AAV)} = \mathbf{8 \text{ puntos}}

\text{Máximo Puntaje ARCSA} = 3 \text{ (Riesgo)} + 1 \text{ (EMT)} + 1 \text{ ($t_{1/2}$)} + 1 \text{ (CNMB)} + 1 \text{ (Registros)} + 1 \text{ (AAV)} = \mathbf{8 \text{ puntos}}

🚫 Aspectos que Deberían Ser Eliminados o Modificados

1. Reclasificar la Prioridad del Criterio (b) Estrecho Margen Terapéutico

Recomendación: Aumentar drásticamente su ponderación. El EMT debería ser un criterio casi eliminatorio. Si un medicamento es EMT, la prueba de bioequivalencia es obligatoria, independientemente de otros factores.
Justificación: Poner el EMT al mismo nivel de puntuación que el número de registros sanitarios (1 punto) subestima el riesgo clínico que conlleva este tipo de medicamentos.

2. Eliminar o Reclasificar el Criterio (d) Inclusión en el CNMB / RPIS

Recomendación: Eliminar.
Justificación: La prueba de bioequivalencia debe basarse en la seguridad y eficacia clínica. Si un medicamento es de riesgo bajo (ej. SCB Clase I), no debería requerir bioequivalencia solo porque es popular o se compra mucho. El criterio es logístico y distorsiona el enfoque científico.

3. Eliminar el Criterio (e) Número de Registros Sanitarios

Recomendación: Eliminar.
Justificación: El riesgo no depende de la competencia en el mercado. Si el medicamento presenta riesgo bajo (ej. un suplemento de vitamina con 10 registros), no debería sumar puntos para la bioequivalencia. El riesgo debe ser intrínseco al principio activo y su formulación.

4. Modificar el Criterio (c) Tiempo de Vida Media $t_{1/2} > 12$ h)

Recomendación: Moverlo de criterio de Inclusión a criterio de Diseño.
Justificación: Si un medicamento tiene $t_{1/2} > 12$ horas, la prueba debe ser más compleja (ej. periodo de lavado más largo o estudio en dosis múltiples), pero no es una razón para exigirla si no existe riesgo clínico o de formulación. Este punto solo añade ruido al análisis de riesgo.

Propuesta de Modificación a los Criterios de Riesgo

Si ARCSA mantiene el sistema de puntuación, se sugeriría reestructurar los criterios para enfocarse solo en el riesgo científico:

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.
Puntuación Máxima:	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.

MLM: medicamento liberación modificada

Esta estructura asegura que solo los medicamentos que realmente representan un riesgo clínico o de formulación obtengan una puntuación alta, cumpliendo así con el objetivo sanitario de la regulación.

A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)

La puntuación del Estrecho Margen Terapéutico (EMT) es el pilar de esta evaluación, ya que mide la cercanía entre la dosis que cura y la dosis que intoxica. En farmacología, esto se define matemáticamente mediante el Índice Terapéutico ( $IT$ ):

IT = \frac{DL_{50}}{DE_{50}}

Donde $DL_{50}$ es la dosis letal para el $50\%$ de la población y $DE_{50}$ es la dosis efectiva para el $50\%$ .

A continuación, se detalla la lógica para asignar cada puntuación:

📊 Escala de Puntuación para EMT

Puntuación	Nivel de Riesgo	Necesidad de Monitoreo (TDM)	Consecuencia de Desviación
0	Nulo / Despreciable	No requerido.	Generalmente leve o nula.
1	Bajo	Clínico básico.	Efectos secundarios manejables.
2	Moderado	Seguimiento clínico estrecho.	Toxicidad reversible o pérdida de efecto.
3	Alto	Recomendado en poblaciones de riesgo.	Toxicidad significativa.
4	Máximo (Crítico)	Obligatorio y rutinario.	Muerte, fallo de órgano o daño irreversible.

Puntuación 0: Ventana Terapéutica Muy Amplia

Se asigna cuando la dosis tóxica es órdenes de magnitud mayor que la terapéutica. El fármaco es "noble" y perdonador ante errores de dosificación.

Explicación: No hay solapamiento entre eficacia y toxicidad.
Ejemplo: Empagliflozina. Se han probado dosis de hasta $800 \text{ mg}$ sin toxicidad grave, cuando la dosis habitual es de $10 \text{ a } 25 \text{ mg}$ .
Otro ejemplo: Penicilina (en pacientes no alérgicos).

Puntuación 1: Riesgo Bajo

Fármacos con un margen de seguridad cómodo, pero donde los efectos secundarios empiezan a ser más comunes si se sube la dosis.

Explicación: Se requiere ajuste de dosis, pero no análisis de sangre para medir el fármaco.
Ejemplo: Atorvastatina. Aunque puede causar miopatía, la dosis terapéutica está bien alejada de la dosis que causa rabdomiólisis sistémica en la mayoría de los pacientes.

Puntuación 2: Riesgo Moderado

Medicamentos donde la respuesta es variable y el límite de seguridad es más cercano. El médico debe vigilar signos clínicos constantemente.

Explicación: Pequeñas variaciones pueden causar efectos adversos molestos o pérdida de control de la enfermedad, pero raramente la muerte inmediata.
Ejemplo: Selegilina. A dosis normales es segura, pero si el paciente aumenta la dosis o come ciertos alimentos, el margen desaparece y aparece el riesgo de crisis hipertensiva.

Puntuación 3: Riesgo Alto / Margen Casi Estrecho

Fármacos que están "en el límite". Muchos expertos los consideran EMT, pero en ciertas condiciones o dosis pueden manejarse sin TDM diario.

Explicación: El solapamiento entre la curva de eficacia y toxicidad es evidente.
Ejemplo: Fenitoína. Tiene una farmacocinética no lineal; un pequeño aumento en la dosis puede disparar los niveles plasmáticos de forma impredecible hacia la toxicidad.

Puntuación 4: Máximo Riesgo (EMT Definido)

Es la puntuación para los fármacos "críticos". La dosis que salva la vida está a un paso de la que causa daño irreversible.

Explicación: Requiere Monitorización de Fármacos Terapéuticos (TDM) de forma obligatoria. La variabilidad individual es tan alta que la misma dosis puede ser inútil para un paciente y mortal para otro.
Ejemplos:
- Warfarina: Un poco menos y hay trombosis; un poco más y hay hemorragia cerebral.
- Digoxina: El rango es de $0.5 \text{ a } 0.9 \text{ ng/mL}$ . A partir de $1.2 \text{ ng/mL}$ ya hay riesgo de arritmias fatales.
- Tacrolimus / Ciclosporina: Si el nivel baja, el paciente pierde el órgano trasplantado; si sube, el riñón se destruye por nefrotoxicidad.

B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)

Este criterio evalúa qué tan difícil es para el cuerpo absorber el medicamento debido a su naturaleza química o a la forma en que está fabricada la pastilla. Se basa principalmente en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB o BCS) y en la tecnología de liberación.

💊 Escala de Puntuación para Riesgo por Formulación

Puntuación	Nivel de Riesgo	Perfil Biofarmacéutico	Tipo de Formulación
0	Mínimo	Clase I: Alta Solubilidad / Alta Permeabilidad.	Liberación Inmediata (convencional).
1	Bajo	Clase III: Alta Solubilidad / Baja Permeabilidad.	Liberación Inmediata estable.
2	Moderado	Clase II: Baja Solubilidad / Alta Permeabilidad.	Liberación Modificada simple o Clase II estándar.
3	Máximo	Clase IV: Baja Solubilidad / Baja Permeabilidad o MLM.	Sistemas complejos (bombas osmóticas, microemulsiones).

Puntuación 0: El "Escenario Ideal" (Clase I)

El fármaco se disuelve fácilmente en los líquidos del estómago y atraviesa las membranas intestinales sin esfuerzo.

Explicación: La absorción es rápida y completa. No hay barreras físicas ni químicas importantes.
Ejemplo: Paracetamol o Metformina (liberación inmediata). Son moléculas que no presentan retos técnicos para llegar a la sangre una vez ingeridas.

Puntuación 1: Barrera de Permeabilidad (Clase III)

El fármaco se disuelve muy bien, pero le cuesta "atravesar" la pared del intestino para llegar a la sangre.

Explicación: Aunque se disuelve rápido, la absorción depende de transportadores o de la salud del epitelio intestinal. Es un riesgo bajo porque la disolución no es el problema.
Ejemplo: Atenolol o Cimetidina. Su absorción es limitada por la membrana, pero la formulación en sí no es compleja.

Puntuación 2: Barrera de Solubilidad (Clase II)

El fármaco atraviesa bien las membranas, pero no se disuelve fácilmente en agua/jugos gástricos.

Explicación: La velocidad a la que el cuerpo absorbe el fármaco depende totalmente de qué tan rápido se disuelva la pastilla. Si el paciente toma mucha o poca agua, o si el pH del estómago cambia, la absorción varía.
Ejemplo: Ibuprofeno o Atorvastatina. Requieren una fabricación cuidadosa para asegurar que la partícula sea lo suficientemente pequeña para disolverse. También se da 2 puntos a formas de liberación prolongada sencillas.

Puntuación 3: Riesgo Máximo (Clase IV o MLM Complejo)

Aquí se encuentran los fármacos que son "el peor de los dos mundos" (Clase IV) o que dependen de una ingeniería avanzada para funcionar (MLM).

Explicación:
1. Clase IV: No se disuelven y no atraviesan membranas (ej. Ciclosporina). Cualquier pequeño cambio en la fabricación puede hacer que el medicamento no funcione o sea tóxico.
2. MLM (Liberación Modificada): Tabletas diseñadas para soltar el fármaco gota a gota durante 24 horas.
Riesgo Crítico: El "Dose Dumping". Si la formulación falla (por ejemplo, al tomarla con alcohol o comida grasa), la pastilla puede soltar toda la dosis de 24 horas en un solo minuto, causando una sobredosis masiva.
Ejemplo: Nifedipino de liberación extendida, Tacrolimus o Ciclosporina (microemulsiones).

🔍 Resumen para tu Evaluación

Cuando analices un fármaco:

Pregunta: ¿Es Clase II o IV? Si la respuesta es sí, ya tiene +2 o +3.
Pregunta: ¿Es una tableta de "Liberación Prolongada", "Acción Retardada" o "Oros"? Si es así, es un MLM y merece +3 por la complejidad técnica y el riesgo de que la tecnología de liberación falle.

C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)

Este tercer criterio de tu tabla evalúa qué tan "frágil" es el camino que recorre el medicamento desde que se traga hasta que llega a la sangre. El Efecto de Primer Paso es la degradación que sufre el fármaco en el intestino y el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica.

Un puntaje alto aquí indica que pequeñas variaciones (como comer algo diferente o tomar otra pastilla) pueden causar cambios masivos en la cantidad de medicamento que realmente llega a hacer efecto.

🧪 Escala de Puntuación para Riesgo Farmacocinético

Puntuación	Nivel de Riesgo	Biodisponibilidad (F)	Factores de Variabilidad
0	Mínimo	Alta ( $>80\%$ )	No depende de enzimas complejas o transportadores.
1	Bajo	Moderada ( $50\% - 80\%$ )	Metabolismo predecible y baja interacción.
2	Moderado	Media-Baja ( $20\% - 50\%$ )	Sensible a inducción/inhibición de enzimas CYP.
3	Máximo	Muy Baja ( $<20\%$ )	Alta dependencia de CYP3A4, P-gp o genética.

Puntuación 0: Metabolismo Despreciable

El medicamento entra al cuerpo casi intacto. El hígado y el intestino no lo reconocen como algo que deban "destruir" inmediatamente.

Explicación: La cantidad que llega a la sangre es casi igual a la que se ingirió. No importa mucho si el paciente tiene variantes genéticas o si toma otros fármacos, el nivel en sangre será estable.
Ejemplo: Levofloxacina o Empagliflozina. Su biodisponibilidad es excelente y su eliminación es mayormente renal, saltándose el "peaje" del metabolismo hepático de primer paso.

Puntuación 1: Riesgo Bajo / Paso Estable

Hay una degradación, pero es constante y no suele verse afectada por factores externos comunes.

Explicación: El cuerpo elimina una parte, pero la ventana de seguridad es lo suficientemente amplia como para que una pequeña variación no cause problemas clínicos.
Ejemplo: Ácido Valproico. Aunque se metaboliza extensamente en el hígado, su absorción es casi completa y su metabolismo no es tan sensible a interacciones rápidas como otros fármacos.

Puntuación 2: Riesgo Moderado / Sensibilidad a Enzimas

El medicamento depende significativamente de enzimas del citocromo P450 (como CYP3A4).

Explicación: Si el paciente toma un inhibidor de esa enzima (como jugo de toronja o un antifúngico), el metabolismo se detiene y los niveles del fármaco en sangre suben peligrosamente. Si toma un inductor, el fármaco se destruye muy rápido y no hace efecto.
Ejemplo: Atorvastatina. Su biodisponibilidad es baja ( $\approx 12\%$ ) porque el hígado la metaboliza mucho. Esto la hace moderadamente riesgosa ante interacciones con otros fármacos que usen la misma vía.

Puntuación 3: Riesgo Máximo / "El Peaje Crítico"

Aquí están los fármacos con una biodisponibilidad bajísima y una variabilidad extrema. Es el escenario de "tormenta perfecta".

Explicación: 1. Efecto de Primer Paso Masivo: El hígado destruye el $80-90% de la dosis antes de que llegue al corazón.
2. Transportadores (P-gp): Además de las enzimas, existen "bombas" (Glicoproteína P) que devuelven el fármaco al intestino.
3. Genética: Algunos pacientes son "metabolizadores ultra-rápidos" (no les hace efecto) y otros "lentos" (se intoxican con la dosis mínima).
Ejemplo: Ciclosporina o Tacrolimus. Tienen una biodisponibilidad errática que depende de las enzimas CYP3A4 y de la bomba P-gp. Un pequeño cambio en cualquiera de estas proteínas dispara el riesgo de toxicidad o rechazo de órgano.

🔍 Resumen para tu Evaluación

Cuando analices este punto, fíjate en:

Biodisponibilidad: Si dice que es menor al $30\%$ , probablemente merece +2 o +3.
Vía Metabólica: ¿Dice "Metabolizado principalmente por CYP3A4? Esa es la vía más inestable de todas (+3).
Interacciones: Si en el prospecto hay una lista enorme de "No tomar con...", es porque el riesgo farmacocinético es alto.

NOTA IMPORTANTE: Se necesita que ARCSA haga público los memorandums de análisis de inclusión de los principios activos en el listado de Bioequvalencia, a fin de poder hacer una evaluación del riesgo farmacocinético y los demá factores que ha considerado ARCSA

El tiempo de vida media de eliminación no se considera un factor de riesgo farmacinético o clínico

Es fundamental entender por qué el tiempo de vida media de eliminación $t_{1/2}$ no se considera un factor de riesgo farmacocinético o clínico para la bioequivalencia, sino más bien un factor de diseño del estudio (metodológico).

Aquí se amplía la explicación de por qué este criterio no debe incluirse en un listado de análisis de riesgo:

🔬 $t_{1/2}$ vs. Riesgo Farmacocinético

El objetivo de la evaluación de riesgo farmacocinético es identificar la probabilidad de que un cambio en la formulación de un medicamento genérico (respecto al innovador) se traduzca en una falla clínica (toxicidad o ineficacia).

1. La $t_{1/2}$ mide la Salida, no la Absorción

El riesgo de bio-inequivalencia reside en las diferencias en la entrada del fármaco al cuerpo, no en su salida.

Entrada (Riesgo): La absorción y la velocidad de disolución (parámetros $AUC$ y $C_{max}$ son los procesos afectados por la formulación del genérico. Si la formulación es deficiente, la $C_{max}$ se altera o el $AUC$ disminuye.
Salida (No Riesgo): El $t_{1/2}$ es una propiedad intrínseca del principio activo, determinada por el aclaramiento (metabolismo y excreción) en el cuerpo. Una vez que el fármaco ha sido absorbido y ha entrado en la circulación, su $t_{1/2}$ será la misma, independientemente de si proviene de un producto genérico o del innovador.

Por lo tanto, la vida media no predice ni influye en las variaciones de $C_{max}$ o $AUC$ causadas por la formulación.

2. $t_{1/2}$ Larga No Significa Mayor Toxicidad

Que un medicamento tenga una $t_{1/2} > 12$ horas solo significa que tarda más en eliminarse, pero esto no implica automáticamente un riesgo clínico.

Ejemplo de Fármacos con $t_{1/2}$ Larga y Bajo Riesgo: Muchos inhibidores de la bomba de protones (como el Pantoprazol) o algunos inhibidores del SGLT2 (como la Dapagliflozina) tienen vidas medias de eliminación moderadas a largas, pero tienen un margen terapéutico amplio. Un cambio menor en su $C_{max}$ no pondría en riesgo al paciente.
Ejemplo de Fármacos con $t_{1/2}$ Corta y Alto Riesgo: La Teofilina tiene una $t_{1/2}$ de $\approx 8$ horas (menor a 12), pero es un fármaco de Estrecho Margen Terapéutico (EMT). Cualquier variación en la formulación que altere la absorción es clínicamente peligrosa. Según el criterio de ARCSA, este fármaco de alto riesgo obtendría 0 puntos por su vida media, lo cual es incorrecto desde el punto de vista sanitario.

3. La $t_{1/2}$ es un Criterio Metodológico

El único impacto directo de una $t_{1/2}$ larga es en la logística y el diseño del estudio de bioequivalencia, no en su necesidad:

t1/2	Impacto en el Diseño	Tipo de Problema
Corta	El muestreo de sangre debe ser rápido y frecuente para capturar la $C_{max}$ .	Metodológico (Muestreo)
Larga ( $>12$ h)	El período de lavado (washout) en un diseño cruzado debe ser largo (mínimo $5 \times t_{1/2}$ ) para evitar la acumulación del fármaco.	Logístico (Duración y Costo)

Si el único efecto de la $t_{1/2}$ larga es que el estudio de bioequivalencia dure 30 días en lugar de 7 días, esto se trata con un diseño de estudio diferente (ej. diseño paralelo o muestreo truncado), no aumentando el puntaje de riesgo sanitario.

Conclusión:

El criterio de $t_{1/2} > 12$ horas confunde un problema de diseño del estudio con un problema de riesgo para el paciente. Para una lista de análisis de riesgo, solo se deben incluir criterios que reflejen el potencial de daño o ineficacia (EMT, SCB, Metabolismo de Primer Paso).

Metabolismo de primer paso alto concepto fundamental en la farmacocinética

El metabolismo de primer paso alto (o efecto de primer paso elevado) es un concepto fundamental en la farmacocinética que describe la extensa inactivación o eliminación de un medicamento antes de que pueda alcanzar la circulación sistémica y ejercer su efecto.

Cuando se administra un medicamento por vía oral, una gran parte de la dosis puede ser metabolizada o eliminada durante su primer recorrido a través del tracto gastrointestinal y, crucialmente, el hígado.

1. Definición y Proceso

El metabolismo de primer paso se refiere a los procesos metabólicos que ocurren desde la ingestión del medicamento hasta su llegada a la circulación general.

Absorción: El medicamento se desintegra y se disuelve en el estómago e intestino.
Pared Intestinal: Las enzimas de las células de la pared intestinal (enterocitos) pueden comenzar a metabolizar el fármaco.
Vena Porta: Una vez absorbido, el fármaco entra en el sistema venoso portal, que se dirige directamente al hígado.
Hígado (El Punto Crucial): El hígado es el principal órgano metabólico. Los hepatocitos, ricos en enzimas como las del sistema Citocromo P450 (CYP), metabolizan rápidamente una porción significativa del fármaco, a menudo transformándolo en metabolitos inactivos.
Circulación Sistémica: Solo la porción restante del fármaco, que escapa a este proceso, llega a la circulación sistémica (bio-disponibilidad).

Un fármaco con metabolismo de primer paso alto es aquel cuya eliminación en este primer recorrido es tan extensa (generalmente $>70\%$ de la dosis) que la biodisponibilidad del fármaco inalterado es muy baja.

2. Consecuencias Farmacológicas

El primer paso alto tiene implicaciones directas en la dosificación y la eficacia del medicamento:

Baja Biodisponibilidad (F): La cantidad de fármaco que realmente llega al torrente sanguíneo es solo una fracción de la dosis administrada.
- Ejemplo: Si un fármaco tiene un metabolismo de primer paso del 80%, su biodisponibilidad es solo del 20% ( $F = 0.2$ ).
Altas Dosis Orales: Para compensar esta pérdida, las dosis orales de los medicamentos con primer paso alto suelen ser mucho mayores que las dosis administradas por otras vías (como la intravenosa), que evitan el sistema porta.
Gran Variabilidad Interindividual: La actividad de las enzimas metabólicas (como las CYP) varía significativamente entre personas (por genética, interacciones con alimentos, otras drogas, etc.). Esta variabilidad es amplificada por un primer paso alto, haciendo que sea difícil predecir con exactitud la concentración plasmática que alcanzará un paciente.

3. Relevancia para la Bioequivalencia

Como se indicó en el criterio 4 de la lista anterior, el metabolismo de primer paso alto es relevante para la exigencia de bioequivalencia porque:

Sensibilidad a la Tasa de Absorción: Una pequeña diferencia en la velocidad a la que el medicamento se disuelve y se absorbe desde el tracto gastrointestinal (que puede variar entre un genérico y el innovador) puede llevar a una gran diferencia en la cantidad de fármaco que llega al hígado. Si el fármaco llega al hígado más lentamente, hay más tiempo para el metabolismo, reduciendo la biodisponibilidad final.

Esto significa que una formulación con primer paso alto es intrínsecamente más sensible a las diferencias en la formulación, por lo que las agencias reguladoras a menudo exigen una prueba de bioequivalencia para garantizar la intercambiabilidad.

Ejemplos de aplicación

Ejemplo 1: Empagliflozina

Evaluación de Empagliflozina según Criterios Farmacocinéticos de Riesgo

A continuación, se evalúa la Empagliflozina basándose en la tabla de criterios propuesta, enfocándose en la información farmacéutica y farmacocinética disponible.

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación	Evaluación de Empagliflozina	Puntuación Asignada
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.	No se considera EMT. La sobredosis de hasta $800 \text{ mg}$ (32 veces la dosis máxima de $25 \text{ mg}$ fue bien tolerada. Su mecanismo de acción es independiente de la insulina y se asocia con un bajo riesgo de hipoglucemia (a menos que se combine con otros agentes hipoglucemiantes, como la insulina). La dosificación es fija $10 \text{ mg}$ o $25 \text{ mg}$ y no se requiere un monitoreo plasmático estrecho.	0
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.	Clasificación Biofarmacéutica (CB) no específica, pero con alta biodisponibilidad. La empagliflozina es un derivado C-glucósido, que le confiere alta estabilidad metabólica y buena absorción (rápida, Cmáx en 1.5 a 2.1 horas) en comparación con los O-glucósidos. Esto sugiere una menor complejidad y un perfil favorable, haciéndola apta para una dosis única diaria. A menudo se clasifica con un perfil favorable de permeabilidad y solubilidad (posiblemente CB Clase I o II con alto P, que no justifica el riesgo máximo de Clase IV o MLM).	0
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.	Riesgo Farmacocinético Bajo a Moderado. La vía metabólica principal es la glucuronidación (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7). Aunque se excreta un porcentaje significativo de la dosis inalterada en la orina, la absorción es rápida y la biodisponibilidad es buena, lo que reduce la variabilidad. El ajuste de dosis por insuficiencia hepática solo se requiere para casos graves, lo que indica que el metabolismo de primer paso no es un factor limitante de alto riesgo en la práctica clínica habitual. Las interacciones farmacocinéticas con sustratos de CYP450 y UGT se consideran improbables.	0
Puntuación Máxima	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.	Puntuación Total de Empagliflozina:	0

📝 Resumen y Conclusión

La Empagliflozina (un inhibidor selectivo del SGLT2) presenta un perfil de riesgo farmacéutico muy bajo según los criterios propuestos:

A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT): No aplica. El medicamento tiene un amplio margen de seguridad y su sobredosis es bien tolerada. El riesgo de hipoglucemia es bajo en monoterapia.
B. Riesgo por Formulación: La estructura C-glucósido le otorga una excelente estabilidad y absorción, simplificando la formulación y la dosificación a una vez al día.
C. Riesgo Farmacocinético: A pesar de tener un metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad es buena, la vida media es adecuada ( $~12$ a $13$ horas) y su metabolismo (glucuronidación) es menos propenso a interacciones clínicamente significativas que la vía del citocromo P450 (CYP450), lo que resulta en una baja variabilidad en la mayoría de los pacientes.

Conclusión: La Empagliflozina obtiene una Puntuación Asignada de 0. Este resultado indica que el medicamento, desde una perspectiva de riesgos clínicos y farmacocinéticos severos (EMT, Primer Paso Alto, Formulaciones de alto riesgo de CB), se considera de bajo riesgo inherente.

Ejemplo 2: Dapagliflozina

Evaluación de Dapagliflozina según Criterios Farmacocinéticos de Riesgo

A continuación, se evalúa la Dapagliflozina basándose en la tabla de criterios propuesta, utilizando la información farmacocinética, de seguridad y de formulación disponible:

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación	Evaluación de Dapagliflozina (Inhibidor SGLT2)	Puntuación Asignada
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.	No se considera EMT. La sobredosis de hasta $500 \text{ mg}$ (50 veces la dosis máxima de $10 \text{ mg}$ es bien tolerada, sin deshidratación grave, hipotensión ni hipoglucemia. Su mecanismo de acción es independiente de la insulina, lo que le confiere un bajo riesgo de hipoglucemia en monoterapia.	0
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.	Clasificación Biofarmacéutica (CB) Favorable (Posiblemente Clase I o II con alta permeabilidad). La Dapagliflozina tiene una alta biodisponibilidad oral $\approx 78\%$ y una absorción rápida. No se formula como un medicamento de liberación modificada (MLM), sino como un comprimido de liberación inmediata, simplificando el riesgo de la formulación.	0
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.	Riesgo Farmacocinético Bajo a Moderado. Se metaboliza predominantemente en el hígado y riñón mediante la glucuronoconjugación (principalmente por la enzima UGT1A9) para formar el metabolito inactivo dapagliflozina 3-O-glucurónido. Aunque esto representa un metabolismo de primer paso, la vía UGT es menos propensa a interacciones con otros fármacos que la vía del CYP450. La vida media es de $\approx 12.9 \text{ horas}$ , lo que permite una dosis única diaria con una variabilidad controlada.	0
Puntuación Máxima	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.	Puntuación Total de Dapagliflozina:	0

📝 Resumen y Conclusión

La Dapagliflozina obtiene una Puntuación Asignada de 0 en los criterios de riesgo propuestos.

Al igual que la Empagliflozina, la Dapagliflozina se considera de bajo riesgo inherente basándose en la farmacocinética clave:

Seguridad (EMT): Amplio margen de seguridad, con sobredosis bien toleradas y bajo riesgo de hipoglucemia.
Formulación (CB/MLM): Alta biodisponibilidad y formulación de liberación inmediata, lo que reduce la complejidad.
Metabolismo (Primer Paso): El metabolismo principal por glucuronidación (UGT1A9) es menos susceptible a las interacciones farmacocinéticas que las vías oxidativas del CYP450, lo que limita el riesgo de variabilidad.

En términos generales, la Dapagliflozina exhibe un perfil farmacocinético robusto que minimiza el riesgo asociado a los criterios de alto riesgo (EMT, formulación compleja, metabolismo inestable).

Ejemplo 3: Warfarina

Evaluación de Riesgo Farmacocinético de la Warfarina

La Warfarina es un anticoagulante oral con un historial bien documentado de alto riesgo clínico y farmacocinético, lo que la convierte en un medicamento de manejo extremadamente delicado.

A continuación, se evalúa la Warfarina basándose en la tabla de criterios propuesta:

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación	Evaluación de Warfarina (Anticoagulante)	Puntuación Asignada
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.	Máximo Riesgo EMT. El medicamento requiere un monitoreo plasmático constante (mediante el INR) para mantener los niveles dentro de un rango muy estrecho (típicamente entre $2.0 \text{ y } 3.5$ ); valores por debajo aumentan el riesgo de trombosis y valores por encima aumentan el riesgo de hemorragia grave (potencialmente mortal).	+4
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.	Bajo Riesgo por Formulación (CB Clase I o II/Alta Solubilidad y Permeabilidad). La warfarina se absorbe rápida y completamente y se formula como una tableta de liberación inmediata (no MLM), con una alta biodisponibilidad. Esto minimiza el riesgo inherente a la formulación.	0
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.	Máximo Riesgo por Variabilidad Farmacocinética/Metabolismo. Sufre un metabolismo hepático por el CYP2C9 (para el enantiómero S, que es el más potente) y CYP1A2/CYP3A4. Esta vía CYP450 es altamente sensible a: 1. Interacciones con Múltiples Fármacos: Cientos de medicamentos afectan las enzimas CYP450. 2. Factores Dietéticos: La vitamina K interfiere con el mecanismo. 3. Farmacogenética: Las variantes genéticas del CYP2C9 y VKORC1 causan una variabilidad masiva en la dosis requerida entre individuos.	+3
Puntuación Máxima	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.	Puntuación Total de Warfarina:	7

📝 Conclusión de la Evaluación de Riesgo

La Warfarina obtiene una Puntuación Asignada de 7 sobre 10.

Este resultado refleja un perfil de riesgo farmacocinético extremadamente alto, impulsado por los dos factores más críticos de la tabla:

Estrecho Margen Terapéutico (+4): Requiere una vigilancia clínica y de laboratorio constante (INR) para evitar complicaciones graves (trombosis o hemorragia).
Riesgo Farmacocinético (+3): Su metabolismo por el CYP450, junto con la interferencia de la dieta y la farmacogenética, genera una variabilidad de dosis tan alta que debe ser individualizada y ajustada continuamente para cada paciente.

El riesgo inherente de la Warfarina se considera máximo debido a la dificultad de mantener a los pacientes dentro del rango terapéutico seguro.

Ejemplo 4: Carbamazepina

Evaluación de Riesgo Farmacocinético de la Carbamazepina

La Carbamazepina es un antiepiléptico y estabilizador del ánimo conocido por su farmacocinética compleja, que incluye autoinducción metabólica y un margen terapéutico estrecho.

A continuación, se evalúa la Carbamazepina basándose en la tabla de criterios propuesta:

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación	Evaluación de Carbamazepina (Antiepiléptico)	Puntuación Asignada
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.	Máximo Riesgo EMT. La concentración terapéutica efectiva es típicamente de $4 \text{ a } 12 \text{ mcg/mL}$ . Por encima de $10 \text{ mcg/mL}$ aumenta el riesgo de efectos adversos (ataxia, nistagmo, diplopía, somnolencia), y por encima de $15 \text{ mcg/mL}$ puede causar toxicidad grave. Requiere monitorización de fármacos terapéuticos (TDM).	+4
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.	Alto Riesgo por Formulación (CB Clase II/Baja Solubilidad). La Carbamazepina es un fármaco con baja solubilidad (CB Clase II) y absorción lenta e impredecible. La absorción oral es incompleta y varía considerablemente. Las formulaciones de liberación prolongada (MLM) se utilizan ampliamente, lo que añade complejidad y riesgo de variabilidad en la biodisponibilidad.	+3
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.	Máximo Riesgo por Metabolismo Complejo. La Carbamazepina se metaboliza en el hígado por el CYP3A4 a su metabolito activo, el 10,11-epóxido de carbamazepina, el cual también tiene propiedades convulsivantes y tóxicas. Además, es un potente inductor enzimático (principalmente de CYP3A4, 2C9, 2C19 y glucuronidación), lo que causa: 1. Autoinducción: Acelera su propio metabolismo, requiriendo un ajuste de dosis después de semanas. 2. Interacciones: Reduce drásticamente los niveles de muchos otros medicamentos (píldoras anticonceptivas, otros antiepilépticos, anticoagulantes).	+3
Puntuación Máxima	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.	Puntuación Total de Carbamazepina:	10

📝 Conclusión de la Evaluación de Riesgo

La Carbamazepina obtiene una Puntuación Asignada de 10 sobre 10.

Este resultado indica que la Carbamazepina cumple con los tres criterios de riesgo farmacocinético máximo:

Estrecho Margen Terapéutico (+4): Requiere TDM para evitar la toxicidad.
Riesgo por Formulación (+3): Es un fármaco de Clase II (baja solubilidad) con absorción errática, agravada por el uso de formulaciones de liberación modificada (MLM).
Riesgo Farmacocinético (+3): Es un potente inductor enzimático que altera su propia farmacocinética (autoinducción) y la de numerosos otros medicamentos, causando gran variabilidad y riesgo de interacciones.

Su perfil farmacocinético la clasifica como un medicamento de máximo riesgo y complejidad de manejo.

Ejemplo 5: Acido Valproico

Evaluación de Riesgo Farmacocinético del Ácido Valproico (AVP)

El Ácido Valproico (AVP), también conocido como Valproato, es un antiepiléptico de amplio espectro, estabilizador del ánimo y profiláctico para la migraña, conocido por su farmacocinética no lineal y alta unión a proteínas.

A continuación, se evalúa el AVP basándose en la tabla de criterios propuesta:

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación	Evaluación de Ácido Valproico (AVP)	Puntuación Asignada
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.	Alto Riesgo EMT. La concentración terapéutica efectiva varía típicamente entre $50 \text{ y } 100 \text{ mcg/mL}$ . Por encima de $100 \text{ mcg/mL}$ se incrementa el riesgo de efectos adversos (somnolencia, ataxia, temblor). Además, presenta toxicidad hepática grave (rara, pero fatal) y es un teratógeno conocido (riesgo de defectos del tubo neural). Requiere monitorización de fármacos terapéuticos (TDM).	+4
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.	Riesgo Moderado (MLM Frecuente). El AVP tiene alta solubilidad y permeabilidad (Clase I), lo que reduce el riesgo inherente a la absorción. Sin embargo, debido a su vida media relativamente corta, se comercializa frecuentemente como sales de liberación extendida/modificada (MLM) (Divalproato Sódico) para reducir la fluctuación plasmática y los efectos gastrointestinales. La dependencia de formulaciones MLM introduce el riesgo de variabilidad en la liberación.	+2
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.	Alto Riesgo por Alta Unión a Proteínas y Metabolismo Saturable. El AVP se une extensamente a la albúmina ( $\approx 90\%$ ). 1. No Linealidad: Su metabolismo es saturable (especialmente la glucuronidación), lo que significa que pequeños aumentos en la dosis o interacciones pueden provocar un aumento desproporcionado de la concentración libre (activa). 2. Interacciones: Fármacos que compiten por la unión a proteínas (como la Fenitoína) o inhiben el metabolismo (como la Lamotrigina) aumentan drásticamente los niveles de AVP libre, elevando el riesgo de toxicidad.	+3
Puntuación Máxima	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.	Puntuación Total de Ácido Valproico:	9

📝 Conclusión de la Evaluación de Riesgo

El Ácido Valproico obtiene una Puntuación Asignada de 9 sobre 10.

Este resultado coloca al AVP en la categoría de medicamentos de riesgo farmacocinético muy alto, superado solo por la Carbamazepina en esta tabla, e impulsado por:

Estrecho Margen Terapéutico (+4): Exige TDM y presenta riesgos de toxicidad aguda y teratogenicidad.
Riesgo Farmacocinético (+3): La combinación de alta unión a proteínas y un metabolismo saturable (no lineal) lo hace extremadamente sensible a cambios en la dosis y a interacciones con otros fármacos, llevando a una toxicidad impredecible.
Riesgo por Formulación (+2): Aunque el fármaco es soluble, la dependencia de formulaciones de liberación modificada para el manejo clínico añade una capa de riesgo de variabilidad en la absorción.

Ejemplo 6: Digoxina

Evaluación de Riesgo Farmacocinético de la Digoxina

La Digoxina es un glucósido cardíaco utilizado para tratar la insuficiencia cardíaca y ciertas arritmias, y es un medicamento clásico conocido por su farmacocinética de alto riesgo y toxicidad.

A continuación, se evalúa la Digoxina basándose en la tabla de criterios propuesta:

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación	Evaluación de Digoxina (Glucósido Cardíaco)	Puntuación Asignada
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.	Máximo Riesgo EMT. La concentración terapéutica para insuficiencia cardíaca es extremadamente estrecha, típicamente de $0.5 \text{ a } 0.9 \text{ ng/mL}$ . Concentraciones superiores a $1.2 \text{ ng/mL}$ se asocian con un aumento significativo de toxicidad cardíaca (arritmias graves) y toxicidad no cardíaca (náuseas, confusión, cambios visuales). Requiere monitorización de fármacos terapéuticos (TDM) obligatoria.	+4
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.	Alto Riesgo (CB Clase III o IV/Baja Permeabilidad). La Digoxina es un fármaco con baja permeabilidad y absorción incompleta y variable (se absorbe $\approx 60 \text{ a } 80\%$ de la dosis oral). Además, es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) en la pared intestinal. La P-gp es una bomba de eflujo que devuelve el fármaco al intestino, limitando su absorción. Esta dependencia de la P-gp hace que su absorción sea muy sensible a interacciones y variabilidad.	+3
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.	Riesgo Moderado a Alto (Eliminación Renal y P-gp). La Digoxina no se metaboliza significativamente por el hígado (pasa un primer paso bajo), sino que se elimina principalmente sin cambios por vía renal. El riesgo alto surge de: 1. Interacciones con P-gp: Numerosos fármacos (Amiodarona, Verapamilo, Quinidina) inhiben la P-gp, aumentando drásticamente la absorción y disminuyendo la eliminación de la Digoxina, llevando a la toxicidad. 2. Disfunción Renal: La semivida se prolonga críticamente en pacientes con insuficiencia renal, requiriendo un ajuste de dosis estricto.	+2
Puntuación Máxima	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.	Puntuación Total de Digoxina:	9

📝 Conclusión de la Evaluación de Riesgo

La Digoxina obtiene una Puntuación Asignada de 9 sobre 10.

Este resultado confirma que la Digoxina es un medicamento con un riesgo farmacocinético muy alto, comparable al Ácido Valproico, y que se debe manejar con extrema precaución:

Estrecho Margen Terapéutico (+4): El riesgo de toxicidad cardíaca con un pequeño aumento de la dosis es el principal factor de riesgo.
Riesgo por Formulación (+3): Su dependencia de la glicoproteína P (P-gp) para la absorción introduce una alta variabilidad y riesgo de interacción ya en la fase de absorción.
Eliminación Crítica (+2): Aunque el metabolismo de primer paso hepático es bajo, el riesgo se traslada a la eliminación renal y a las interacciones con los transportadores P-gp en el riñón, haciendo que la insuficiencia renal y las interacciones sean causas comunes de toxicidad.

Ejemplo 7: Ciclosporina

Evaluación de Riesgo Farmacocinético de la Ciclosporina

La Ciclosporina es un potente inmunosupresor (inhibidor de la calcineurina) esencial en la prevención del rechazo de trasplantes. Es notoriamente famosa por su farmacocinética extremadamente compleja, alta toxicidad y variabilidad.

A continuación, se evalúa la Ciclosporina basándose en la tabla de criterios propuesta:

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación	Evaluación de Ciclosporina (Inmunosupresor)	Puntuación Asignada
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.	Máximo Riesgo EMT. Las concentraciones deben mantenerse dentro de un rango estricto para prevenir el rechazo del órgano (concentración baja) o la nefrotoxicidad y neurotoxicidad (concentración alta). La dosis se ajusta de forma constante en función de los niveles plasmáticos (C0 o C2). Requiere monitorización de fármacos terapéuticos (TDM) obligatoria.	+4
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.	Máximo Riesgo por Formulación (CB Clase II/Baja Solubilidad). La Ciclosporina es altamente lipofílica y tiene muy baja solubilidad en agua, lo que le confiere una absorción errática. Su formulación original era altamente dependiente de la bilis. Las formulaciones de microemulsión (Neoral, Gengraf – es decir, MLM/Liberación Modificada) fueron desarrolladas para mejorar la absorción y reducir la dependencia de la ingesta de alimentos, pero el riesgo inherente de la Clase II (solubilidad) y la variabilidad interindividual sigue siendo muy alto.	+3
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.	Máximo Riesgo por Metabolismo de Primer Paso y Transportadores. La Ciclosporina tiene un alto metabolismo de primer paso mediado por el CYP3A4 en el hígado y el intestino. Además, es un sustrato y potente inhibidor de la glicoproteína P (P-gp). Esto resulta en: 1. Variabilidad Extrema: La biodisponibilidad oral es muy baja ( $\approx 30\%$ ) y varía enormemente entre pacientes y dentro del mismo paciente. 2. Interacciones Graves: Es extremadamente sensible a fármacos que inducen (reducen el nivel de Ciclosporina) o inhiben (aumentan el nivel de Ciclosporina) al CYP3A4 o P-gp, lo que puede causar rechazo o toxicidad grave.	+3
Puntuación Máxima	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.	Puntuación Total de Ciclosporina:	10

📝 Conclusión de la Evaluación de Riesgo

La Ciclosporina obtiene una Puntuación Asignada de 10 sobre 10.

Este resultado clasifica a la Ciclosporina como un medicamento de máximo riesgo farmacocinético y clínico, cumpliendo con los tres criterios de alto riesgo de la tabla:

Estrecho Margen Terapéutico (+4): Riesgo directo de fallo del trasplante o de toxicidad que amenaza la vida (nefrotoxicidad).
Riesgo por Formulación (+3): Fármaco de Clase II con baja solubilidad que requiere formulaciones complejas (microemulsión/MLM) para su absorción, la cual sigue siendo altamente variable.
Riesgo Farmacocinético (+3): Es un sustrato doble de la vía metabólica clave (CYP3A4) y del principal transportador de eflujo (P-gp), lo que lo hace el "paradigma" de las interacciones farmacológicas y la variabilidad.

Ejemplo 8: Tacrolimus

Evaluación de Riesgo Farmacocinético del Tacrolimus

El Tacrolimus (FK506) es un potente inmunosupresor (inhibidor de la calcineurina), al igual que la Ciclosporina, y es conocido por su farmacocinética extremadamente compleja, toxicidad y alta variabilidad inter e intraindividual.

A continuación, se evalúa el Tacrolimus basándose en la tabla de criterios propuesta:

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación	Evaluación de Tacrolimus (Inmunosupresor)	Puntuación Asignada
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.	Máximo Riesgo EMT. La ventana terapéutica es muy estrecha, con concentraciones objetivo en sangre total que son extremadamente bajas (típicamente de $5 \text{ a } 15 \text{ ng/mL}$ ). Las concentraciones bajas conllevan riesgo de rechazo agudo; las concentraciones altas conllevan riesgo de toxicidad grave (nefrotoxicidad y neurotoxicidad). Requiere monitorización de fármacos terapéuticos (TDM) obligatoria.	+4
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.	Máximo Riesgo por Formulación (CB Clase II/Baja Solubilidad). El Tacrolimus es altamente lipofílico y tiene baja solubilidad en agua, lo que le confiere una absorción oral errática e incompleta (biodisponibilidad de solo $\approx 20\%$ ). Las variaciones en la formulación (liberación inmediata vs. liberación prolongada - MLM) y la presencia de alimentos afectan significativamente su absorción.	+3
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.	Máximo Riesgo por Metabolismo de Primer Paso y Transportadores. El Tacrolimus tiene un metabolismo de primer paso extremadamente alto en el hígado y la pared intestinal mediado por el CYP3A4. Es también un sustrato de la glicoproteína P (P-gp). Esto resulta en: 1. Variabilidad Extrema: Su alta dependencia del CYP3A4 y P-gp, sumada a las diferencias genéticas (polimorfismos del CYP3A5), provoca una variabilidad de dosis necesaria hasta 10 veces entre pacientes. 2. Interacciones Graves: Es muy sensible a cualquier fármaco que induzca o inhiba el CYP3A4 o la P-gp, lo que causa cambios impredecibles y potencialmente fatales en la concentración plasmática.	+3
Puntuación Máxima	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.	Puntuación Total de Tacrolimus:	10

📝 Conclusión de la Evaluación de Riesgo

El Tacrolimus obtiene una Puntuación Asignada de 10 sobre 10.

Este resultado lo clasifica como un medicamento de máximo riesgo farmacocinético y clínico, cumpliendo con los tres criterios de alto riesgo de la tabla:

Estrecho Margen Terapéutico (+4): Exige TDM constante y un ajuste minucioso para evitar rechazo u órganos o toxicidad grave.
Riesgo por Formulación (+3): Es un fármaco de Clase II con baja solubilidad cuya absorción errática se debe manejar con formulaciones complejas (MLM).
Riesgo Farmacocinético (+3): Es un sustrato doble y dependiente del CYP3A4 y P-gp, lo que lo convierte en uno de los fármacos con mayor riesgo de interacciones y variabilidad interindividual conocida.

Ejemplo 9: Metotrexato

Evaluación de Riesgo Farmacocinético del Metotrexato (MTX)

El Metotrexato (MTX) es un antimetabolito utilizado en dosis bajas para enfermedades autoinmunes (como la artritis reumatoide y la psoriasis) y en dosis altas para ciertos tipos de cáncer. Su farmacocinética es crucial para la seguridad y la eficacia.

A continuación, se evalúa el Metotrexato basándose en la tabla de criterios propuesta:

Criterio (Propuesto)	Puntuación Propuesta	Justificación de la Ponderación	Evaluación de Metotrexato (MTX)	Puntuación Asignada
A. Estrecho Margen Terapéutico (EMT)	+4	Máximo riesgo clínico. Exigencia casi automática.	Máximo Riesgo EMT. La ventana terapéutica es muy estrecha, especialmente en dosis altas (oncología), donde el monitoreo de los niveles plasmáticos es obligatorio para dirigir la terapia de rescate con leucovorina y prevenir la mielosupresión, la nefrotoxicidad y la mucositis potencialmente mortales. Incluso en dosis bajas (reumatología), existe un riesgo significativo de toxicidad hepática y pulmonar.	+4
B. Riesgo por Formulación (CB Clase II, IV o MLM)	+3	Alto riesgo asociado a la complejidad de la absorción y liberación.	Riesgo Moderado (Dependiente de la Dosis y Saturación de Absorción). El MTX tiene baja permeabilidad y se absorbe activamente a través de transportadores de folato. A dosis bajas (usos autoinmunes), la absorción oral es buena, pero saturable . A dosis altas (uso oncológico), la absorción es incompleta y altamente variable, lo que obliga al uso de la vía intravenosa. Aunque no es un MLM, la saturación del sistema de absorción introduce un riesgo de variabilidad dosis-dependiente significativo.	+2
C. Riesgo Farmacocinético (Primer Paso Alto)	+3	Alto riesgo de variabilidad y sensibilidad a la absorción.	Alto Riesgo por Eliminación y Competencia de Transporte. El MTX se metaboliza mínimamente, pero la mayor parte se excreta sin cambios por vía renal (principalmente por secreción tubular activa, transportadores OAT). Esto resulta en: 1. Variabilidad Extrema: Su eliminación es extremadamente sensible a la función renal y al pH urinario. 2. Interacciones Graves: Es altamente sensible a fármacos que compiten por la secreción tubular (como AINEs, Penicilinas, Probenecid), los cuales reducen su eliminación y elevan los niveles plasmáticos a rangos tóxicos, especialmente la nefrotoxicidad.	+3
Puntuación Máxima	10	Se elimina el ruido logístico y administrativo, enfocándose en la ciencia.	Puntuación Total de Metotrexato:	9

📝 Conclusión de la Evaluación de Riesgo

El Metotrexato obtiene una Puntuación Asignada de 9 sobre 10.

Este resultado lo clasifica como un medicamento de riesgo farmacocinético muy alto, comparable a la Ciclosporina y el Ácido Valproico, y exige un manejo clínico riguroso:

Estrecho Margen Terapéutico (+4): El riesgo de toxicidad mortal con una ligera sobredosis o retención del fármaco es máximo.
Riesgo Farmacocinético (+3): La eliminación renal dependiente de transportadores (OAT) lo hace extremadamente sensible a la insuficiencia renal y a las interacciones por competencia de secreción, que son causas comunes de toxicidad.
Riesgo por Formulación/Absorción (+2): La absorción oral es saturable y variable, lo que complica la dosificación, especialmente en dosis más altas.

Criterios al incluir un medicamento en un listado de exigencia de pruebas de bioequivalencia

Una agencia reguladora de salud en un país debe considerar varios criterios al incluir un medicamento en un listado de exigencia de pruebas de bioequivalencia. Estos criterios buscan asegurar que los medicamentos genéricos o multifuente sean intercambiables con los medicamentos de referencia, garantizando así la misma eficacia y seguridad para los pacientes.

A continuación, se detallan los principales criterios:

1. Naturaleza del Principio Activo y Forma Farmacéutica:

Principio Activo: Se priorizan los medicamentos que contienen principios activos con características farmacocinéticas críticas, como:
- Estrecho margen terapéutico: Aquellos cuya dosis eficaz es muy cercana a la dosis tóxica (ej., digoxina, warfarina, fenitoína, ciclosporina, carbamazepina, levotiroxina). Pequeñas variaciones en la concentración plasmática pueden tener graves consecuencias.
- Farmacocinética compleja: Medicamentos con absorción irregular, metabolismo de primer paso significativo, alta variabilidad interindividual en la absorción o eliminación.
- Baja solubilidad y/o baja permeabilidad: De acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), los medicamentos de clase II (baja solubilidad, alta permeabilidad) y clase IV (baja solubilidad, baja permeabilidad) suelen requerir estudios de bioequivalencia.
Forma Farmacéutica: Generalmente, se exige bioequivalencia para:
- Formas farmacéuticas orales de liberación inmediata: Comprimidos, cápsulas, soluciones orales que son absorbidas sistémicamente.
- Formas de liberación modificada: Cápsulas o comprimidos de liberación prolongada, entérica, o retardada, debido a la complejidad de su perfil de liberación.
- Ciertas formas no orales: Como algunos productos transdérmicos, supositorios de acción sistémica, o suspensiones inyectables de depósito.

2. Importancia Sanitaria y Carga de Enfermedad:

Medicamentos de uso crítico: Aquellos utilizados para tratar enfermedades graves, crónicas o potencialmente mortales (ej., tratamientos para el cáncer, VIH/SIDA, enfermedades cardiovasculares, diabetes, epilepsia, infecciones graves).
Medicamentos de alto consumo: Aquellos que son ampliamente prescritos y utilizados por la población.
Impacto en la salud pública: Medicamentos cuya falta de bioequivalencia podría tener un impacto significativo en la salud de la población.

3. Evidencia de Problemas de Intercambiabilidad:

Reportes de eventos adversos: Si existen informes de fallas terapéuticas o efectos adversos inesperados con medicamentos genéricos que sugieran problemas de bioequivalencia.
Estudios previos: Si hay estudios científicos que indican que diferentes formulaciones de un mismo principio activo no son bioequivalentes.

4. Existencia de Medicamento de Referencia (Innovador):

Es fundamental que exista un medicamento de referencia o innovador bien establecido, con eficacia y seguridad probadas, contra el cual se pueda comparar el medicamento genérico.

5. Posibilidad de Bioexención:

En algunos casos, la agencia reguladora puede otorgar una "bioexención", es decir, eximir de la obligación de realizar estudios de bioequivalencia in vivo, basándose en estudios in vitro (como perfiles de disolución comparativos) y en las propiedades fisicoquímicas del principio activo (por ejemplo, medicamentos de Clase I del SCB: alta solubilidad y alta permeabilidad).

6. Armonización Internacional y Recomendaciones de la OMS/OPS:

Las agencias reguladoras suelen considerar las listas y recomendaciones de organizaciones internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) para armonizar sus criterios y asegurar estándares globales. Estas organizaciones suelen emitir guías y listados de principios activos prioritarios para estudios de bioequivalencia.

7. Capacidad Reguladora y de Laboratorio:

La agencia reguladora también debe evaluar su propia capacidad para revisar y aprobar los estudios de bioequivalencia, así como la disponibilidad de laboratorios y centros de investigación que cumplan con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).

En resumen, la decisión de incluir un medicamento en un listado de exigencia de pruebas de bioequivalencia se basa en una evaluación científica rigurosa del riesgo-beneficio, considerando las propiedades del fármaco, su uso clínico, el impacto en la salud pública y la disponibilidad de un comparador de referencia, todo ello enmarcado en un marco regulatorio robusto y armonizado.

El metabolismo de primer paso alto, también conocido como efecto de primer paso, es el resultado de una compleja interacción de diversos factores fisiológicos, bioquímicos y externos que afectan la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica.

Aquí están los principales tipos de factores que influyen en la magnitud de este metabolismo:

1. 🧬 Factores Intrínsecos del Fármaco (Propiedades Fisicoquímicas)

Estos son los factores inherentes a la molécula del medicamento.

Factor	Influencia en el Primer Paso
Liposolubilidad	Alta. Los fármacos altamente liposolubles (no polares) tienden a cruzar fácilmente las membranas biológicas, incluyendo las de los enterocitos (células intestinales) y los hepatocitos (células hepáticas). Esto facilita su entrada al hígado y, por lo tanto, la exposición a las enzimas metabolizadoras.
Peso Molecular	Bajo a Moderado. Generalmente, las moléculas más pequeñas y menos complejas se absorben y se metabolizan más rápidamente.
Sustrato Enzimático	Alta Afinidad. El fármaco debe ser un sustrato eficiente para las enzimas metabolizadoras (como las enzimas del Citocromo P450, UGT, etc.). Una alta afinidad por estas enzimas resulta en un metabolismo rápido y extenso.

2. 🦠 Factores Fisiológicos y Bioquímicos (El "Recorrido")

Estos factores describen los procesos por donde el fármaco debe pasar antes de llegar a la sangre.

Factor	Influencia en el Primer Paso
Metabolismo Intestinal	Extenso. Las células de la pared intestinal (enterocitos) contienen enzimas (como el CYP3A4 y sulfotransferasas) que pueden iniciar el metabolismo del fármaco incluso antes de que llegue al hígado. Para algunos fármacos, este metabolismo intestinal contribuye significativamente al primer paso.
Aclaramiento Hepático (Hepatocitos)	Alto. Este es el factor más crucial. El hígado es el principal centro metabólico. Un alto ratio de extracción hepática significa que una gran porción del fármaco que entra por la vena porta es metabolizada y eliminada por los hepatocitos en ese primer paso.
Flujo Sanguíneo Hepático	Alto. Un flujo sanguíneo hepático elevado puede, paradójicamente, aumentar la eliminación de un fármaco con alta tasa de extracción. Si el fármaco es metabolizado casi instantáneamente por el hígado, un mayor flujo significa que más fármaco "llega" al sitio de la eliminación por unidad de tiempo.
Transportadores de Eflujo (Glicoproteína P)	Actividad Alta. La P-glicoproteína (P-gp), ubicada en la pared intestinal, actúa como una "bomba" que expulsa el fármaco de vuelta a la luz intestinal. Esto reduce la absorción total del fármaco y, aunque técnicamente no es metabolismo, reduce la biodisponibilidad de manera similar.

3. 🍔 Factores Externos (Interacciones y Patologías)

Estos factores pueden cambiar la magnitud del efecto de primer paso en un individuo.

Factor	Influencia en el Primer Paso
Inducción Enzimática	Aumento del Metabolismo. La presencia de otros fármacos o compuestos (ej. Rifampicina, Fenitoína) o sustancias como el humo del tabaco puede inducir (aumentar la cantidad o la actividad) de las enzimas hepáticas. Esto incrementa el metabolismo de primer paso.
Inhibición Enzimática	Disminución del Metabolismo. La ingestión de ciertos alimentos (ej. jugo de toronja) o fármacos (ej. Eritromicina, Ketoconazol) puede inhibir las enzimas hepáticas (principalmente el CYP3A4). Esto reduce el metabolismo de primer paso, lo que puede llevar a una mayor biodisponibilidad y, potencialmente, a la toxicidad.
Enfermedad Hepática	Disminución del Metabolismo. Una patología hepática (ej. cirrosis) puede reducir la capacidad metabólica del hígado. Esto disminuye el metabolismo de primer paso, resultando en una mayor biodisponibilidad del fármaco inalterado.
Formulación Oral	Variación en la Absorción. Como se discutió en la evaluación de riesgo, si una formulación genérica libera el fármaco a una velocidad diferente, el tiempo que tiene el fármaco para interactuar con las enzimas intestinales y hepáticas varía, influyendo en la cantidad final que llega al torrente sanguíneo.

La farmacogenética es el factor más fascinante e impredecible que influye en el metabolismo de primer paso.

La variación genética en las enzimas del Citocromo P450 (CYP) no solo afecta el primer paso, sino la eliminación completa del fármaco del cuerpo, determinando si un paciente es un "metabolizador rápido" o un "metabolizador lento" para un medicamento específico.

🧬 Variación Genética y Metabolismo de Primer Paso (Farmacogenética)

El sistema enzimático del Citocromo P450 (CYP) es la familia más importante de enzimas que oxidan y metabolizan la mayoría de los fármacos. Estas enzimas son codificadas por genes que varían significativamente entre las poblaciones humanas.

La variación en estos genes CYP se traduce en diferentes fenotipos metabólicos, que afectan directamente la magnitud del efecto de primer paso para los medicamentos administrados por vía oral.

1. Los Cuatro Fenotipos Metabólicos Clave

La función de las enzimas CYP se puede agrupar en cuatro categorías según la actividad enzimática de un individuo:

Fenotipo	Actividad Enzimática	Riesgo en el Primer Paso
Metabolizador Ultrarrápido (MU)	Extremadamente Alta. El individuo tiene copias múltiples (o variantes muy activas) del gen CYP.	Biodisponibilidad Oral Muy Baja. El fármaco se metaboliza casi por completo durante el primer paso. Riesgo: Falla terapéutica por falta de fármaco activo en la circulación.
Metabolizador Extenso (ME)	Normal. Este es el perfil genético más común en la población.	Biodisponibilidad Esperada. El primer paso ocurre como se predijo para la dosis estándar.
Metabolizador Intermedio (MI)	Reducida. El individuo metaboliza más lento de lo normal.	Biodisponibilidad Oral Mayor a la Esperada. Menos fármaco es eliminado en el primer paso. Riesgo: Efectos secundarios o toxicidad moderada.
Metabolizador Lento (ML)	Casi Nula. El individuo tiene variantes genéticas que inactivan el gen CYP.	Biodisponibilidad Oral Máxima. El fármaco escapa casi completamente al primer paso. Riesgo: Sobredosis o toxicidad grave, ya que las concentraciones plasmáticas son mucho mayores de lo previsto.

2. Implicaciones Clínicas y Regulatorias

Esta variación genética amplifica la importancia de la bioequivalencia, especialmente para medicamentos con un alto metabolismo de primer paso.

Mayor Variabilidad en $C_{max}$ y $AUC$ : Si un fármaco tiene un metabolismo de primer paso alto, cualquier variación en la formulación que altere la velocidad de absorción, combinada con la variación genética, resulta en una variabilidad extrema en las concentraciones plasmáticas.
- Ejemplo: Un Metabolizador Lento (ML) que toma un genérico que se absorbe más rápido de lo esperado podría alcanzar niveles plasmáticos peligrosamente altos.
Ajuste de Dosis: Para fármacos con metabolización crítica (como la enzima CYP2D6 para algunos antidepresivos), las guías clínicas ya recomiendan realizar pruebas genéticas para clasificar al paciente como ML o MU y ajustar la dosis antes de iniciar el tratamiento, minimizando el riesgo de toxicidad o ineficacia.
Riesgo de Bio-inequivalencia: La existencia de estos fenotipos subraya por qué se exige la prueba de bioequivalencia. Se necesita garantizar que, incluso en los extremos de la población (ML o MU), el fármaco genérico replique el perfil de absorción y biodisponibilidad del innovador, minimizando el riesgo de errores de dosificación o toxicidad.

La farmacogenética está transformando la forma en que se prescriben los medicamentos, pasando de un enfoque de "una dosis para todos" a la medicina personalizada.

la insuficiencia renal (o enfermedad renal crónica) puede afectar indirectamente al metabolismo de primer paso alto, aunque el hígado es el órgano principal involucrado en este proceso.

El efecto se produce a través de una serie de mecanismos bioquímicos que alteran la función hepática y la disponibilidad de las enzimas intestinales y hepáticas.

🔬 ¿Cómo Afecta la Insuficiencia Renal al Metabolismo de Primer Paso?

La insuficiencia renal genera un estado de uremia (acumulación de toxinas urémicas y metabolitos no eliminados) y una inflamación sistémica que afecta la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos, tanto en el intestino como en el hígado.

1. Inhibición de Enzimas Hepáticas y de Eflujo

Toxinas Urémicas: Las toxinas urémicas que se acumulan en la sangre (y que el riñón no puede eliminar) actúan como inhibidores no competitivos de las principales enzimas del Citocromo P450 (CYP) en el hígado, especialmente CYP3A4 y CYP2D6, y de los enzimas de glucuronidación (UGTs).
- Resultado: Al inhibirse las enzimas hepáticas, la capacidad del hígado para realizar el metabolismo de primer paso disminuye. Menos fármaco es inactivado en el primer paso, lo que resulta en una mayor biodisponibilidad oral del fármaco activo.
Transportadores de Eflujo (P-gp): La insuficiencia renal también puede alterar la expresión o función de la glicoproteína P (P-gp) en la pared intestinal. La P-gp normalmente reduce la absorción, bombeando el fármaco de vuelta al intestino.
- Resultado: Si la P-gp se inhibe o funciona mal, el intestino absorbe más fármaco, lo que contribuye indirectamente a una mayor biodisponibilidad, aunque no se trate de un proceso de metabolismo.

2. Disminución del Flujo Sanguíneo Esplácnico

La insuficiencia renal avanzada a menudo se asocia con cambios hemodinámicos (circulatorios) y una activación del sistema nervioso simpático.¹
Resultado: Esto puede llevar a una reducción del flujo sanguíneo esplácnico (el que va del intestino al hígado). Una menor perfusión hepática puede alterar la tasa de extracción hepática para algunos fármacos, aunque este efecto puede ser menos predecible que la inhibición enzimática.

Conclusión

Aunque el riñón no participa directamente en la mayoría de las reacciones metabólicas de primer paso (que ocurren en el intestino e hígado), la uremia y el estado inflamatorio asociados a la insuficiencia renal pueden reducir la actividad de las enzimas CYP y UGT.

Para un medicamento con un metabolismo de primer paso alto, la insuficiencia renal puede ser un factor de riesgo importante porque:

\text{Insuficiencia Renal} \rightarrow \text{Inhibición Enzimática Hepática} \rightarrow \text{Menor Metabolismo de Primer Paso} \rightarrow \text{Mayor Concentración Plasmática (Toxicidad Potencial)}

Por esta razón, la dosificación de muchos medicamentos administrados por vía oral que tienen un metabolismo de primer paso alto debe ser reducida en pacientes con insuficiencia renal.

Antecedentes

La reglamentación actual establece que :

Cuando un titular de registro sanitario de medicamento, considere que el principio activo de dicho registro debe estar ncluido en la lista de principios activos que requieren estudios de bioequivalencia "in vivo" o "in vitro", deberá presentar una solicitud a la Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria - ARCSA, Dr. Leopoldo Izquieta Pérez, con los respectivos sustentos, durante el último trimestre de cada año. La ARCSA organizará la conformación de las mesas de trabajo para el análisis del requerimiento, dentro de los tiempos establecidos en la presente normativa, o antes si la Autoridad Sanitaria Nacional lo dispone.

Como llegan determinados principios activos al listado de Bioequivalencia en Ecuador? Por pedido del laboratorio innovador, pues la reglamentación se los permite. Es esto algo sano y conveniente? Aquí se los comento

Que el laboratorio innovador sea el que solicite la inclusión de un medicamento en la lista de exigencia de pruebas de bioequivalencia es, de hecho, una situación inusual y poco conveniente desde la perspectiva de la agencia reguladora y la salud pública.

Aquí te explico por qué:

Conflicto de Intereses

El objetivo principal de exigir pruebas de bioequivalencia es asegurar que los medicamentos genéricos (producidos por otros laboratorios) sean intercambiables con el medicamento de referencia o innovador. Si el laboratorio innovador es el que solicita esta inclusión, podría existir un conflicto de intereses. Su motivación principal no sería necesariamente la salud pública, sino posiblemente la de crear barreras adicionales para la entrada de competidores genéricos al mercado.

Estrategia Competitiva

Para un laboratorio innovador, las pruebas de bioequivalencia que se exigen a los genéricos representan un obstáculo importante para estos últimos. A menudo, el innovador ya ha recuperado su inversión en investigación y desarrollo, y la llegada de genéricos significa una reducción drástica en sus ventas y márgenes de ganancia. Por lo tanto, solicitar la exigencia de bioequivalencia para "su" propio medicamento podría ser una estrategia para dificultar la competencia o retrasar la entrada de versiones más baratas.

Rol de la Agencia Reguladora

Es responsabilidad de la agencia reguladora (y no de los laboratorios individuales) identificar los medicamentos que requieren pruebas de bioequivalencia. Esta decisión se basa en criterios técnicos y científicos, como los que mencionamos anteriormente (margen terapéutico estrecho, farmacocinética compleja, importancia sanitaria, etc.). La agencia debe actuar como un ente imparcial, velando por la salud de la población y el acceso a medicamentos seguros y eficaces.

¿Cuándo podría tener sentido (muy raramente)?

En situaciones extremadamente raras y muy específicas, un laboratorio innovador podría solicitar algo similar si descubriera que su medicamento tiene una variabilidad inesperada en su biodisponibilidad y esto podría impactar la seguridad o eficacia, pero esto sería para sus propias reformulaciones o control de calidad, no para la entrada de genéricos. Incluso en este caso, la solicitud no sería para exigir bioequivalencia a otros, sino para solucionar un problema inherente a su propio producto.

En conclusión, la solicitud de inclusión en una lista de exigencia de pruebas de bioequivalencia debe provenir de la agencia reguladora basándose en un análisis científico riguroso e imparcial, y no de un laboratorio con intereses comerciales en el mercado.

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Observaciones presentadas a ARCSA en junio 2026 con ocasiòn de la revisiòn de la versiò 3.0 de la guìa Bioequivalencia

1) Criterios para la selección de los nuevos principios activos que formarán parte de la lista de principios activos que presentación de estudios de bioequivalencia

Capítulo

Instructivo Externo. Criterios para demostrar bioequivalencia y biodisponibilidad, en los medicamentos de uso y consumo humano

Página 7 de 23

2. Consideraciones generales

2.2 literales a a la g

Artículo

2.2. Para la selección de los nuevos principios activos que formarán parte de la lista de principios activos que requieren la presentación de estudios de bioequivalencia “in vivo” o “in vitro” (Tabla 1), se tomará en cuenta los siguientes criterios:

a. Riesgo sanitario (puntaje: Riesgo alto: 3 / Riesgo medio: 2 / Riesgo bajo: 1);

b. Medicamento de estrecho margen terapéutico (puntaje: Sí: 1 / No: 0);

c. Medicamentos con un tiempo de vida media mayor a 12 horas (puntaje: Mayor a 12 horas: 1 / Menor a 12 horas: 0);

d. Medicamentos pertenecientes al Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos (CNMB) vigente (puntaje: Si constan en el CNMB: 1 / No constan en el CNMB: 0). Únicamente aquellos medicamentos que aun no constando en el CNMB vigente cuentan con la autorización de compra en la Red Pública Integral de Salud (RPIS), obtendrán el puntaje de 1 en este criterio;

e. El número de registros sanitarios nacionales (puntaje: Si existen más de 3 registros sanitarios vigentes: 1 / Si existen igual o menos de 3 registros sanitarios vigentes: 0);

f. La exigencia del estudio de bioequivalencia por una agencia de alta vigilancia sanitaria (puntaje: Sí: 1 / No: 0); y,

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), se tomará en cuenta para determinar si un principio activo conforme a sus características de solubilidad y permeabilidad, puede ser eximido de presentar estudios de bioequivalencia “in vivo” y en su lugar presente estudios de bioequivalencia “in vitro”.

Observación:

Debería hacerse una revisión de todos y cada uno de los principios activos que ya constan en la lista para verificar en base a estos criterios si en verdad deben o no estar en el listado

La puntuación debe ponderar con mayor fuerza el riesgo sanitario debido a la farmacocinética del medicamento y el margen terapéutico.

De alguna manera se debe incluir como criterio a tomar en cuenta la denomina “prueba de uso” o también conocida como “experiencia clínica acumulada” que han demostrado medicamentos que ya tienen 5, 10 o mas años en el mercado y han demostrado su eficacia y seguridad.

Se debe tomar nota y hacer un listado de los medicamentos registrados, con su fecha de registro y tenerlos a la mano al momento de tomar una decisión

Se debe incluir de alguna manera un criterio de evaluación del impacto regulatorio si un medicamento se le exige prueba de bioequivalencia in vivo. Es una situación real que el mercado farmacéutico ecuatoriano es un mercado pequeño , y que la inversión económica en un estudio in vivo a veces no justifica el riesgo y el retorno. Pues no es seguro que se compruebe la bioequivalencia y si se comprueba el mercado difícilmente puede permitir recuperar esa inversión. Esta es una situación muy diferente a otros países, en donde hablamos de poblaciones de varios cientos de millones de habitantes. En donde hablamos de laboratorios farmacéuticos fabricantes de medicamentos genéricos con ventas anuales de varios cientos de millones de dólares, donde una inversión de riesgo de 100 mil dólares no es problema. Ecuador es un mercado pequeño y la decisión mayoritaria hasta este momento de primeros meses de aplicación de la norma es que los laboratorios han decidido no hacer el estudio de bioequivalencia in vivo y no continuar con sus productos, a pesar de tener prueba de uso de seguridad y eficacia de varios años .

El impacto regulatorio debe considerar la posibilidad de que un medicamento al que se le exija prueba in vivo se quede con un solo proveedor en el mercado (solamente el innovador o el proveedor del medicamento de referencia). Cuando un medicamento se queda con un solo proveedor es mas probable que se den problemas de desabastecimiento. No hay medicamento mas ineficaz que el medicamento que no está disponible para el paciente.

En la parte final se indica que si un principio activo no califica para prueba in vivo, en su lugar presente estudios in vitro. Esto debe ser evaluado adecuadamente pues no debemos olvidar que todos los productos farmacéuticos tienen monitoreo continuo de su disolución como parámetro de control de calidad previo a la liberación del lote de fabricación al mercado y este control permitirá detectar cualquier problema de seguridad y eficacia lote a lote y no en un estudio único en fase de registro sanitario . Los estudios de bioequivalencia no son pruebas de control de calidad. Bioequivalencia no es calidad. Calidad no es bioequivalencia. Esto es algo que ARCSA como institución directriz debe hacer una campaña de educación en todos los niveles: médicos, pacientes, periodismo, público en general.

En el punto f. f. La exigencia del estudio de bioequivalencia por una agencia de alta vigilancia sanitaria (puntaje: Sí: 1 / No: 0). Pero el mayor factor debería ser si en Ecuador se han dado alertas sanitarias sobre la eficacia de los medicamentos multifuente disponibles. Si estas alertas son generalizadas y permanentes o si han sido puntuales y temporales. Si un medicamento no ha tenido problemas porque cambiar su situación actual de varios proveedores en el mercado. Lo ideal sería que el mercado conserve todos los proveedores formado por el innovador, o el comparador, los genéricos que han demostrado bioequivalencia, y los genéricos que no han demostrado bioequivalencia, pero que han demostrado prueba de uso. Eso sería lo ideal. Eliminar vía exigencia regulatoria a proveedores puede provocar problemas de escasez. Tomese en cuenta la experiencia que recién comienza con la carbamazepina. Ya el otro día en Teleamazonas el pariente de un paciente que necesitaba este medicamento decía que el mismo no se encuentra en la farmacia del hospital de la red pública y tiene que conseguirlo en el mercado privado. Y cuando falte en el mercado privado también? Que va a pasar?

En términos generales la inclusión de un principio activo en el listado de prueba in vivo o in vivo siempre será algo controversial. Ahora se incluyen por primera vez algunos criterios de calificación, pero seguimos teniendo información que no vemos y no podemos evaluar. Por ejemplo en esta revisión se incluyen dos nuevos principios activos. No sabemos quienes solicitaron su inclusión: fue el laboratorio dueño del registro sanitario, o fue una asociación de pacientes que confunden bioequivalencia con problemas de calidad, o con enfermedades de difícil diagnóstico y tratamiento donde un mal diagnóstico, o un tratamiento tardío no quiere decir que necesariamente el medicamento es ineficaz y lo cual no se va a componer con una prueba de bioequivalencia.

Toda la información que ha servido para evaluar y decidir que un principio activo sea incorporado al listado de exigencia de bioequivalencia debería estar disponible siempre y mucho mas en esta etapa de evaluación y revisión, para quienes podamos sentirnos afectados estemos en posibilidad de presentar argumentos justificatorios de que se está tomando una decisión incorrecta. Pero si nos amparamos en que esta información es confidencial, como entonces podemos tener una revisión en consulta pública en donde se pueda presentar argumentos válidos a ser considerados.

Propuesta:

a. Riesgo sanitario (puntaje: Riesgo alto: 10 / Riesgo medio: 5 / Riesgo bajo: 0);

b. Medicamento de estrecho margen terapéutico (puntaje: Sí: 10 / No: 0);

c. Medicamentos con un tiempo de vida media mayor a 12 horas (puntaje: Mayor a 12 horas: 1 / Menor a 12 horas: 0);

d. Medicamentos pertenecientes al Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos (CNMB) vigente (puntaje: Si constan en el CNMB: 1 / No constan en el CNMB: 0). Únicamente aquellos medicamentos que aun no constando en el CNMB vigente cuentan con la autorización de compra en la Red Pública Integral de Salud (RPIS), obtendrán el puntaje de 1 en este criterio;

e. El número de registros sanitarios nacionales (puntaje: Si existen más de 3 registros sanitarios vigentes: 1 / Si existen igual o menos de 3 registros sanitarios vigentes: 0);

f. La exigencia del estudio de bioequivalencia por una agencia de alta vigilancia sanitaria. Sin puntuación solo informativa. Se tomará nota de las Agencias en las que el estudio es exigido.

g. Otros criterios definidos en mesas de trabajo con el Ministerio de Salud Pública, el Comité de Asesores internos de la Agencia, Comités o Grupos de Expertos Externos y otras entidades de salud pública. Entre estos otros criterios se considerará la prueba de uso de los medicamentos que se han venido ofertando. El impacto regulatorio de que se reduzca drásticamente el número de proveedores particularmente en el caso de pruebas in vivo.

Los principios activos a incluir en el listado deben obtener al menos el 80% del puntaje de los criterios anteriormente mencionados. (Se suprime salvo la consideración de un porcentaje inferior definido en las mesas de trabajo interinstitucionales)

Toda la información sobre la calificación del medicamento así como los argumentos presentados por el solicitante, así como el acta de discusión del comité de revisión deberá ser información pública disponible para quien lo solicite a fin de presentar argumentos de revisión en la etapa de consulta pública.

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Instructivo

Cristerios para demostrar BE y BD en medicamentos

Página 8

2. Consideraciones generales

2.2 Criterios de selección de nuevos principios activos que formarán parte de la lista de estudios de BE

Esta lista mezcla lo científico con otros temas: logístico, comercial y político, que no se debe hacer, pues lo primero que hay que hacer es determinar si el medicamento analizado tiene un riesgo sanitario alto por su farmacocinética.

No se debe confundir riesgo sanitario por su famacología, es decir efectos adversos que son debido a la acción farmacológica del medicamento y que lo tienen por igual tanto el innovador, el comparador, el multifuente y el genérico y que requieren un monitoreo y seguimiento especial por parte del médico

En el siguiente enlace se hace una explicación mas amplia de nuestras observaciones

Hacemos un análisis de la tabla de criterios actual de ARCSA. Hacemos una propuesto de otra tabla de criterios. Desarrollamos varios ejemplos de aplicación de la nueva tabla.

Exponemos en forma general los aspectos a considerar en la evaluación del riesgo farmacocinético y al final hacemos una observación sobre lo inconveniente que la inclusión de nuevas moléculas se haga por solicitud del titular del registro sanitario

https://bioequivalenciaenecuador.blogspot.com/2025/07/criterios-seleccion-nuevos-principios.html