LA PRUEBA DEL TIEMPO - APLICACIÓN GRADUAL BIOEQUIVALENCIA - ARGENTINA 1999
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Introducción
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la bioequivalencia entre dos medicamentos se puede probar a través de varias metodologías, siendo el principal método los estudios farmacocinéticos en humanos. La elección del método depende de las características del medicamento.
A continuación, se detallan las formas de probar la bioequivalencia según la OMS:
1. Estudios farmacocinéticos comparativos en humanos (in vivo)
Esta es la forma más común y rigurosa para demostrar la bioequivalencia. Se realiza en voluntarios sanos y se basa en la comparación de las curvas de concentración-tiempo del fármaco en un fluido biológico (generalmente sangre, plasma o suero) después de la administración de la misma dosis del medicamento genérico (o multifuente) y del medicamento de referencia.
Los parámetros farmacocinéticos clave que se comparan son:
AUC (Área bajo la curva): Representa la exposición total del organismo al medicamento.
(Concentración máxima): Es la concentración más alta del fármaco en la sangre.
(Tiempo máximo): El tiempo necesario para alcanzar la Cmax.
Para que los medicamentos se consideren bioequivalentes, el intervalo de confianza del 90% de la relación entre el AUC y la Cmax de ambos productos debe estar dentro del rango del 80% al 125%.
2. Estudios in vitro
En ciertos casos, la OMS permite que la bioequivalencia se demuestre con estudios in vitro, especialmente cuando se ha establecido una correlación con datos de biodisponibilidad in vivo.
Un ejemplo notable es el sistema de bioexención, que se aplica a medicamentos que cumplen con ciertos criterios basados en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS por sus siglas en inglés). La bioexención permite eximir a un producto de los estudios in vivo si se demuestra que cumple con requisitos específicos de solubilidad y permeabilidad.
3. Estudios farmacodinámicos
Cuando no es factible realizar estudios farmacocinéticos (por ejemplo, cuando la medición de las concentraciones en sangre es difícil o el medicamento tiene un uso tópico), se pueden realizar estudios farmacodinámicos. Estos estudios comparan los efectos biológicos o terapéuticos de ambos medicamentos en el organismo.
4. Estudios clínicos comparativos
En situaciones excepcionales donde los estudios farmacocinéticos o farmacodinámicos no son apropiados, se pueden llevar a cabo ensayos clínicos comparativos a gran escala para demostrar la equivalencia terapéutica, es decir, que ambos medicamentos producen el mismo efecto clínico en los pacientes.
La OMS enfatiza que el método elegido para probar la bioequivalencia debe ser apropiado para el tipo de medicamento y que las autoridades regulatorias nacionales deben asegurarse de que todos los productos cumplan con los estándares aceptables de seguridad, eficacia y calidad.
La Prueba del tiempo de Argentina
El término "prueba del tiempo" en el contexto de la bioequivalencia es un concepto específico de la regulación farmacéutica de Argentina, y no un método universal de la OMS. Es una forma de excepción a la exigencia de estudios de bioequivalencia in vivo, y se aplicó bajo ciertos criterios de la autoridad reguladora argentina, la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica).
¿Qué es la "Prueba del Tiempo"?
Se refiere a la exención de realizar estudios de bioequivalencia in vivo para ciertos medicamentos que ya tienen una larga trayectoria en el mercado argentino. El concepto se basa en la evidencia histórica de que el medicamento ha demostrado ser seguro y eficaz a lo largo de un período prolongado de uso por parte de la población. La premisa es que, si un medicamento ha sido utilizado por los médicos y ha mostrado resultados clínicos consistentes durante más de 10 o 15 años sin problemas de seguridad o eficacia reportados, se puede inferir su equivalencia terapéutica, obviando la necesidad de estudios costosos y complejos.
Este criterio se utilizó para priorizar la exigencia de estudios de bioequivalencia para los medicamentos más nuevos o aquellos considerados de mayor riesgo sanitario, y no para los "medicamentos antiguos" o "clásicos" que ya contaban con un amplio historial de uso.
¿En cuál de los métodos anteriores se encasilla?
La "prueba del tiempo" no se encasilla en ninguno de los métodos de la OMS para demostrar la bioequivalencia, sino que representa una excepción regulatoria a la necesidad de realizar dichos estudios. Se trata de un criterio administrativo basado en la farmacovigilancia y la experiencia clínica acumulada, que sirve como un mecanismo de bioexención.
Mientras que la OMS establece los métodos científicos (estudios farmacocinéticos, in vitro, farmacodinámicos, etc.) para probar la bioequivalencia, la "prueba del tiempo" es una política implementada por una autoridad regulatoria nacional para decidir cuándo esos estudios científicos no son necesarios, basándose en la evidencia de un uso prolongado y exitoso en el mundo real. En este sentido, es una decisión regulatoria que se apoya en datos clínicos históricos y no en un ensayo de laboratorio o clínico diseñado para tal fin.
La experiencia argentina
Existen registros de la aplicación de la "prueba del tiempo" en Argentina, aunque no se la denomina formalmente con ese nombre en las resoluciones oficiales. El concepto se materializó a través de las primeras normativas de bioequivalencia de la ANMAT, principalmente en la Disposición ANMAT N° 3185/99, y su posterior evolución.
Detalle de la aplicación
La "prueba del tiempo" se utilizó como un criterio para establecer un cronograma gradual de exigencia de estudios de bioequivalencia, priorizando a los medicamentos según su riesgo y no exigiendo estos estudios de inmediato a todos los productos del mercado.
El detalle de su aplicación fue el siguiente:
Excepción para medicamentos de larga data: La ANMAT, a fines de la década de 1990 e inicios de los 2000, estableció que los medicamentos de uso extendido en el país, con un historial de seguridad y eficacia de 10 años o más, podían ser exceptuados de los estudios de bioequivalencia in vivo. La premisa era que su equivalencia terapéutica ya había sido "probada por el tiempo" a través de la experiencia clínica y los sistemas de farmacovigilancia.
Criterios de inclusión y exclusión:
Prioridad para nuevos y de alto riesgo: La exigencia de bioequivalencia se centró en los medicamentos nuevos o en aquellos considerados de mayor riesgo sanitario, como los de estrecho margen terapéutico o los que tienen una curva dosis-respuesta empinada.
Ejemplos de medicamentos exentos: Esto incluyó a muchos principios activos clásicos, como algunos analgésicos, antihipertensivos o antibióticos que llevaban décadas en el mercado y cuyos genéricos no habían generado reportes de ineficacia o eventos adversos atípicos que sugirieran una falta de equivalencia.
Cronograma gradual: La Disposición 3185/99 estableció un cronograma por grupos de medicamentos que debían presentar los estudios. La "prueba del tiempo" fue una medida pragmática que permitió a la ANMAT implementar la normativa de forma escalonada, concentrando sus recursos en la evaluación de los medicamentos más críticos para la salud pública.
En resumen, la "prueba del tiempo" no es un ensayo científico, sino un mecanismo de priorización regulatoria que se aplicó a partir de la implementación de las primeras normativas de bioequivalencia en Argentina, permitiendo una transición ordenada y gradual hacia un mercado de genéricos bioequivalentes sin perjudicar la disponibilidad de medicamentos esenciales que ya tenían un largo historial de uso exitoso.
