METFORMINA - BIOEQUIVALENCIA IN VITRO - FALLAS EN UNO O MÁS DE LOS pH UTILIZADOS
IR AL INDICE GENERAL DE ESTE BLOG
Introducción
La metformina es un pilar fundamental en el tratamiento de la diabetes tipo 2, y su popularidad no solo se debe a su efectividad, sino también a su accesibilidad. Comprender su importancia y las delicadas dinámicas del mercado que la abastecen es crucial para la salud pública.
La Metformina: Piedra Angular en el Tratamiento de la Diabetes Tipo 2
La metformina es el medicamento de primera línea más recetado a nivel global para el manejo de la diabetes tipo 2. Su relevancia se basa en varias características clave:
Mecanismo de Acción Efectivo: A diferencia de otros medicamentos que aumentan la producción de insulina, la metformina actúa de manera diferente y más segura. Principalmente, reduce la producción de glucosa en el hígado y mejora la sensibilidad de los tejidos a la insulina, permitiendo que las células utilicen mejor la glucosa circulante. Esto resulta en un excelente control glucémico.
Bajo Riesgo de Hipoglucemia: Su mecanismo de acción no estimula directamente la liberación de insulina, lo que significa que el riesgo de sufrir una bajada peligrosa de azúcar en sangre (hipoglucemia) es muy bajo cuando se usa como monoterapia.
Beneficios Adicionales: La metformina ha demostrado tener efectos beneficiosos más allá del control de la glucosa, como la posible reducción del riesgo de enfermedades cardiovasculares y una modesta pérdida de peso, lo cual es ventajoso en pacientes con sobrepeso u obesidad.
Amplio Historial de Seguridad: Con décadas de uso clínico, su perfil de seguridad y eficacia está ampliamente documentado y respaldado por innumerables estudios, lo que la convierte en una opción confiable para médicos y pacientes.
El Factor Económico: Un Medicamento Accesible para Millones
El bajo precio de la metformina es uno de sus mayores atributos. Al ser un medicamento genérico que ha superado el vencimiento de su patente original, múltiples fabricantes pueden producirlo de forma competitiva. Esta competencia de mercado se traduce en un costo significativamente más bajo en comparación con las terapias antidiabéticas más recientes.
Esta asequibilidad es vital para la salud global, ya que la diabetes es una epidemia creciente, especialmente en países de ingresos bajos y medios. El costo económico de tratar una enfermedad crónica de por vida es una barrera importante para el acceso a la atención médica. La metformina, al ser accesible, permite que millones de personas mantengan su tratamiento a largo plazo, previniendo complicaciones graves como neuropatía, retinopatía y enfermedad renal.
El Equilibrio del Mercado y las Consecuencias de la Salida de Proveedores
Un mercado de medicamentos, como el de la metformina, opera sobre un delicado equilibrio entre la demanda constante y una oferta diversa y confiable. La exigencia de bioequivalencia por parte de las agencias reguladoras es un factor crítico en este equilibrio.
La bioequivalencia es la demostración científica de que una versión genérica de un medicamento tiene la misma velocidad y extensión de absorción en el cuerpo que su contraparte de marca original. En términos simples, garantiza que el genérico funciona exactamente de la misma manera que el medicamento de referencia, asegurando que su eficacia y seguridad no se vean comprometidas.
Cuando proveedores de metformina no pueden demostrar esta bioequivalencia, sus productos deben ser retirados del mercado por las autoridades sanitarias. Si esta salida ocurre de forma abrupta y a gran escala, las consecuencias para el mercado y los pacientes son inmediatas y graves:
Escasez y Problemas de Suministro: La retirada repentina de múltiples marcas genera un vacío en la cadena de suministro. La capacidad de producción de los fabricantes restantes puede ser insuficiente para satisfacer la demanda masiva, provocando escasez del medicamento en farmacias y hospitales.
Riesgo para la Adherencia al Tratamiento: La dificultad para encontrar el medicamento pone a los pacientes en una situación de incertidumbre. La interrupción del tratamiento puede llevar a un descontrol de los niveles de glucosa, aumentando el riesgo de complicaciones a corto y largo plazo. Los pacientes podrían verse obligados a buscar alternativas más costosas o menos adecuadas, afectando su calidad de vida y su economía.
Posible Aumento de Precios: La escasez y la reducción de la competencia entre proveedores restantes pueden generar un alza en los precios del medicamento, erosionando la ventaja de asequibilidad que ha hecho a la metformina tan popular. Esto podría colocar una carga financiera insostenible sobre los pacientes, especialmente aquellos de escasos recursos.
En conclusión, la metformina es un medicamento insustituible para el tratamiento de la diabetes debido a su eficacia, seguridad y, crucialmente, su bajo costo. Sin embargo, este mercado solo puede funcionar de manera óptima si se mantiene un equilibrio entre la oferta y la demanda. Si bien la regulación que exige la bioequivalencia es vital para garantizar la calidad y la seguridad del paciente, su aplicación debe ser gestionada con cuidado para evitar interrupciones masivas que puedan desencadenar una crisis de salud pública, comprometiendo el acceso a un medicamento tan esencial para millones de personas.
Explicación del problema técnico
Sí, existe información científica que documenta desafíos y posibles fallas en la prueba de bioequivalencia in vitro (específicamente la prueba de disolución) para tabletas de metformina en uno o más de los pH utilizados.
Metformina es clasificada como un fármaco de Clase III según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), lo que significa que tiene alta solubilidad pero baja permeabilidad. Esta característica intrínseca puede presentar desafíos para lograr una disolución consistente y predecible en todos los medios de pH.
Aquí algunos puntos clave que se desprenden de la literatura:
Fallas en la disolución y la bioequivalencia in vitro:
Varios estudios han encontrado que, si bien muchas marcas genéricas de metformina cumplen con las especificaciones de la farmacopea para la disolución (generalmente un alto porcentaje disuelto en un tiempo determinado), no todas logran la similitud (factor f2 ≥ 50) con el producto de referencia (innovador) en todos los medios de disolución (pH 1.2, 4.5 y 6.8). Esto significa que los perfiles de disolución pueden diferir significativamente entre productos, lo que pone en duda su bioequivalencia in vitro.
Algunos estudios han reportado que ciertas marcas de metformina no pasaron las pruebas de bioequivalencia in vitro con respecto al producto de referencia en medios específicos, a pesar de cumplir con los requisitos básicos de calidad.
La variabilidad en los excipientes y las condiciones de fabricación entre diferentes productos genéricos pueden explicar estas diferencias en los perfiles de disolución y, por ende, en la bioequivalencia in vitro.
Importancia del pH en la prueba de disolución:
Las pruebas de disolución in vitro para fármacos como la metformina (Clase III del BCS) se realizan típicamente en tres medios de pH diferentes (generalmente pH 1.2, 4.5 y 6.8) para simular las condiciones del tracto gastrointestinal.
Aunque la metformina es altamente soluble en un amplio rango de pH (hasta 7.5), las interacciones con los excipientes o la formulación pueden influir en la velocidad y el patrón de disolución en cada pH, lo que puede llevar a fallas en la similitud.
Implicaciones para las exenciones de bioequivalencia (biowaivers):
Para que un fármaco de Clase III del BCS pueda optar a una exención de bioequivalencia (es decir, no requerir estudios in vivo), debe demostrar una disolución rápida (≥85% disuelto en 15 minutos) y perfiles de disolución similares (f2 ≥ 50) en los tres medios de pH.
La literatura sugiere que no todas las marcas de metformina satisfacen consistentemente estos criterios para una exención de bioequivalencia basada en el BCS.
En resumen, sí, hay evidencia científica que indica que las tabletas de metformina pueden fallar en las pruebas de bioequivalencia in vitro en uno o más de los pH evaluados, principalmente en lo que respecta a la similitud de los perfiles de disolución con el producto de referencia. Esto resalta la importancia de realizar pruebas rigurosas de disolución y, en algunos casos, estudios de bioequivalencia in vivo, para asegurar la intercambiabilidad terapéutica de los productos genéricos de metformina.
Es una situación interesante y que merece un análisis cuidadoso cuando un producto de metformina lleva muchos años en el mercado (10-15 años o más) y, a pesar de ello, estudios recientes de bioequivalencia in vitro (disolución) muestran fallas en la similitud con el producto de referencia en uno o más pH. Aquí se pueden decir varias cosas:
Reevaluación de los Estándares Regulatorios a lo Largo del Tiempo:
Es posible que cuando ese producto se lanzó al mercado hace 10-15 años, los requisitos y la rigurosidad de las pruebas de bioequivalencia (in vitro e in vivo) fueran diferentes o menos estrictos que los actuales. Las directrices de agencias como la FDA, EMA o la OMS, así como las farmacopeas, evolucionan constantemente con el avance del conocimiento científico y las metodologías analíticas.
Lo que se consideraba aceptable hace una década podría no serlo hoy, especialmente en lo que respecta a la comparación de perfiles de disolución y el uso del factor f2.
Variabilidad en la Fabricación y Materias Primas:
Aunque un producto haya estado en el mercado por mucho tiempo, las empresas pueden haber realizado cambios en su proceso de fabricación, en los proveedores de excipientes o incluso en la calidad de la materia prima del principio activo a lo largo de los años.
Estos cambios, si no fueron adecuadamente validados y aprobados por las autoridades regulatorias (lo que debería ser un requisito), podrían haber alterado las propiedades de disolución del producto sin que se manifestara clínicamente de manera obvia hasta que se realizaron estudios de disolución más exhaustivos.
Implicaciones de una Falla In Vitro:
Metformina, una Clase III del BCS: Al ser un fármaco de Clase III (alta solubilidad, baja permeabilidad), la disolución in vitro es crucial, pero la velocidad de absorción puede estar limitada por la permeabilidad. Sin embargo, una disolución no similar en uno o más pH sugiere que el fármaco podría no estar liberándose de la misma manera que el producto de referencia en todas las condiciones del tracto gastrointestinal.
¿Afecta la eficacia y seguridad a largo plazo? Si la falla en la bioequivalencia in vitro se limita a un perfil de disolución no idéntico pero la cantidad total absorbida (biodisponibilidad) sigue siendo similar al producto de referencia in vivo, es posible que no haya habido repercusiones clínicas significativas en términos de eficacia o seguridad para los pacientes que han usado el medicamento durante años. La correlación in vitro-in vivo (IVIVC) es clave aquí. Si la disolución es suficientemente rápida y completa, incluso con ligeras diferencias, la absorción in vivo puede ser comparable.
Riesgo potencial: La preocupación principal es que si la disolución es significativamente más lenta o incompleta en ciertos pH, podría haber una menor o más errática absorción del fármaco in vivo. Esto podría resultar en un control glucémico subóptimo para algunos pacientes, o incluso en un aumento de efectos secundarios gastrointestinales si la metformina se libera de forma ineficaz. Sin embargo, dado el amplio uso de metformina y su perfil de seguridad conocido, una falla "menor" en un pH específico de disolución in vitro podría no traducirse en un riesgo clínico alarmante si la biodisponibilidad general es adecuada.
Necesidad de Estudios Complementarios:
Si se detecta una falla en la bioequivalencia in vitro para un producto con tanto tiempo en el mercado, la primera pregunta que surge es si se ha realizado (o si se debería realizar) un estudio de bioequivalencia in vivo (estudio farmacocinético en voluntarios sanos). Un estudio in vivo es la "prueba de fuego" definitiva para la bioequivalencia, ya que evalúa la velocidad y el grado de absorción del fármaco en el organismo.
Si un estudio in vivo demuestra bioequivalencia, entonces las diferencias in vitro podrían ser consideradas "no clínicamente relevantes".
Si no se ha realizado un estudio in vivo o si este también muestra diferencias significativas, entonces sí habría una preocupación real sobre la intercambiabilidad terapéutica del producto.
Acciones Regulatorias:
Ante una falla de este tipo, las agencias regulatorias podrían requerir que el fabricante:
Revise y optimice su formulación o proceso de fabricación para corregir la disolución.
Presente datos de bioequivalencia in vivo si no los tiene o si los existentes son insuficientes.
Retire el producto del mercado si la falta de bioequivalencia in vitro se considera crítica y no se puede justificar con datos in vivo.
En resumen, la falla de una prueba de bioequivalencia in vitro para un producto de metformina con muchos años en el mercado no significa automáticamente que el producto sea ineficaz o inseguro. Sin embargo, sí indica que es necesaria una revisión rigurosa por parte del fabricante y las autoridades regulatorias. Se deben evaluar las implicaciones clínicas de esa falla in vitro, posiblemente mediante estudios in vivo, y determinar si los estándares de calidad actuales se cumplen para garantizar la intercambiabilidad y la confianza en el medicamento.
Comprendo que buscas referencias específicas que aborden el comportamiento particular de la metformina, especialmente en relación con las fallas en las pruebas de bioequivalencia in vitro en uno de los pH, incluso para productos con largo historial en el mercado.
Aquí te proporciono una selección de referencias bibliográficas que tratan sobre la clasificación BCS de la metformina, los desafíos en sus pruebas de disolución, y la importancia de la bioequivalencia para fármacos de Clase III:
Artículos y Publicaciones sobre la Metformina y sus Propiedades Biofarmacéuticas:
"Biowaiver extension potential to BCS Class III high solubility-low permeability drugs: Bridging evidence for Metformin immediate-release tablet"
Este artículo es muy relevante ya que discute la posibilidad de exenciones de bioequivalencia (biowaivers) para fármacos de Clase III como la metformina, y menciona los criterios que deben cumplir, incluyendo la disolución. A menudo, en estos estudios se discuten las dificultades para cumplir con el factor f2 en todos los pH.
Referencia probable: FIP (International Pharmaceutical Federation) y documentos de guías de agencias regulatorias. Podrías encontrarlo en "Journal of Pharmaceutical Sciences" o publicaciones de la FIP.
"Comparative Study for In Vitro Release of Metformin of Two Immediate-Release Multisource Products, Marketed in Colombia"
Este tipo de estudios comparan productos genéricos de metformina con el producto de referencia, utilizando los factores f1 y f2 para evaluar la similitud de los perfiles de disolución en diferentes medios de pH (1.2, 4.5, 6.8). Es muy probable que encuentres que no todos los genéricos cumplen con la similitud en todos los pH.
Referencia probable: Revistas latinoamericanas de ciencias farmacéuticas, como "Vitae - Revista de la Facultad de Química Farmacéutica", "Colombia Médica", o repositorios universitarios.
"Comparison of the Physicochemical Properties and Release Profiles of Metformin Tablets of Eight Different Brands Available in the Northern Cyprus Pharmaceutical Market"
Similar al anterior, este estudio analiza la calidad y los perfiles de disolución de diferentes marcas de metformina, incluyendo la evaluación de f1 y f2, y podría reportar fallas en la similitud in vitro.
Referencia probable: "Bezmialem Science" o revistas de calidad farmacéutica.
"Estudio de Bioequivalencia in vitro de comprimidos de liberación inmediata de Metformina de 850 mg comercializados en Bolivia"
Estos estudios locales en países de Latinoamérica a menudo revelan las variaciones en la calidad y el desempeño in vitro de productos genéricos disponibles en el mercado. Es muy probable que documenten fallas en la similitud de perfiles de disolución.
Referencia probable: "Conciencia: Revista de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas", o repositorios de universidades de Bolivia.
"Development and Validation of Discriminative Dissolution Method for Metformin Immediate-Release Film-Coated Tablets"
Aunque el enfoque principal es el desarrollo de un método de disolución discriminativo, estos artículos a menudo discuten las características de disolución del fármaco en diferentes pH y los desafíos para obtener perfiles consistentes, lo que podría implicar dificultades con ciertos productos.
Referencia probable: "International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research", "Wiley Online Library" o revistas de tecnología farmacéutica.
Consideraciones Adicionales al Buscar:
Palabras clave: Al buscar, utiliza combinaciones de términos como "Metformin dissolution profile", "BCS Class III", "bioequivalence failure", "f2 factor", "pH-dependent dissolution", "generic metformin quality", "in vitro in vivo correlation (IVIVC) metformin".
Repositorios Universitarios: Muchas tesis y disertaciones de facultades de farmacia en Latinoamérica y otras regiones exploran la calidad y bioequivalencia de medicamentos genéricos en sus mercados locales, y la metformina es un sujeto de estudio frecuente. Estos suelen ser excelentes fuentes de datos sobre el comportamiento in vitro de productos específicos.
Guías de Agencias Regulatorias: Documentos de la FDA (USA), EMA (Europa), OMS (WHO) sobre "Biopharmaceutics Classification System (BCS)" y "Bioequivalence Guidances" para fármacos de Clase III, aunque no mencionan productos específicos que "fallen", establecen los criterios rigurosos que la metformina debe cumplir para ser considerada bioequivalente o para obtener una exención, lo que subraya la complejidad de su evaluación.
Este es un escenario clásico que ilustra las complejidades de la bioequivalencia y la evolución de los estándares regulatorios. Cuando una metformina ha estado en el mercado por 20 años con un historial de uso "sin problemas" y, de repente, no pasa una prueba de bioequivalencia in vitro, las explicaciones científicas más probables giran en torno a:
La Correlación In Vitro-In Vivo (IVIVC): No siempre es Perfecta o Lineal.
Metformina como fármaco de Clase III del BCS: La metformina es un fármaco de Clase III según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), lo que significa que tiene alta solubilidad pero baja permeabilidad intestinal. Para estos fármacos, la etapa limitante de la velocidad de absorción no es la disolución (ya que se disuelve fácilmente), sino la permeabilidad a través de la membrana intestinal.
Implicaciones en la IVIVC: Debido a que la permeabilidad es el paso limitante, pequeñas diferencias en el perfil de disolución in vitro (especialmente en uno de los pH) podrían no traducirse en diferencias clínicamente significativas en la absorción in vivo. Si el fármaco se disuelve rápidamente y en cantidad suficiente para saturar los mecanismos de transporte (o alcanzar el límite de permeabilidad), variaciones menores en la velocidad o el patrón de disolución in vitro podrían no afectar la biodisponibilidad in vivo (AUC) ni la concentración máxima (Cmax) en la medida que se considera relevante clínicamente.
"Disolución suficiente" vs. "Disolución idéntica": Es posible que la formulación antigua, aunque no cumpla con los criterios actuales de similitud perfecta (factor f2) en todos los pH, haya tenido una disolución suficientemente rápida y completa en vivo a lo largo de los años para que la permeabilidad fuera el factor limitante dominante, resultando en una eficacia y seguridad consistentes.
Evolución de las Guías y Criterios de Bioequivalencia:
Estándares más estrictos: Hace 20 años, los requisitos y la sensibilidad de las pruebas de disolución y bioequivalencia eran diferentes. Las agencias reguladoras han implementado guías más rigurosas y detalladas sobre cómo deben realizarse las pruebas de disolución (ej., en múltiples medios de pH, con criterios f1/f2), especialmente para fármacos con características como la metformina.
Mayor exigencia para biowaivers: La posibilidad de "exenciones de bioequivalencia" (biowaivers) basadas en el BCS para fármacos de Clase III requiere cumplir con criterios muy específicos de "disolución muy rápida" (ej., ≥85% disuelto en 15 minutos en los tres medios de pH) y similitud de perfiles (f2 ≥ 50). Un producto antiguo podría no cumplir estas exigencias actuales, aunque en su momento fuera aceptable.
Avances tecnológicos: Los equipos de disolución, los métodos analíticos y los análisis estadísticos (como el factor f2) son ahora mucho más sofisticados y sensibles para detectar diferencias. Lo que antes pasaba desapercibido, hoy puede ser detectado con las herramientas actuales.
Cambios No Registrados o Menores en la Formulación/Proceso:
Aunque el producto tenga 20 años, podría haber habido cambios "menores" en excipientes, proveedores de materia prima, o variaciones en el proceso de fabricación a lo largo del tiempo que, individualmente, no se consideraron significativos para requerir una revalidación completa, pero que colectivamente han alterado el perfil de disolución. Estas diferencias, aunque puedan ser detectadas in vitro, no necesariamente tuvieron un impacto clínico en la biodisponibilidad in vivo debido al punto 1 (permeabilidad limitante).
Enfoque de "Rendimiento Clínico":
El hecho de que haya tenido "prueba de uso sin ningún problema" durante 20 años significa que, a nivel poblacional, no se han reportado problemas significativos de ineficacia o seguridad atribuibles a una biodisponibilidad inadecuada. Esto refuerza la idea de que, a pesar de la falla in vitro, la biodisponibilidad in vivo ha sido terapéuticamente equivalente.
Para muchos fármacos, la prueba de bioequivalencia in vivo (estudios farmacocinéticos en humanos) sigue siendo el "gold standard". Si un producto ha sido utilizado de forma segura y efectiva durante dos décadas, la falla en una prueba in vitro sugiere la necesidad de una investigación más profunda, pero no automáticamente invalida su historial clínico.
En resumen:
La explicación más probable es una combinación de la naturaleza de la metformina como fármaco de Clase III (donde la permeabilidad es limitante para la absorción) y la evolución de la ciencia y las guías de bioequivalencia. Un producto que funcionó bien durante años bajo estándares previos podría no cumplir con los requisitos más estrictos y sensibles de las pruebas in vitro actuales, sin que esto necesariamente signifique que el producto sea ineficaz o inseguro en la práctica clínica. Sin embargo, este hallazgo justifica una revisión regulatoria y, posiblemente, la realización de un estudio de bioequivalencia in vivo para confirmar la equivalencia y asegurar la calidad del producto bajo los estándares actuales.
Observaciones presentadas a ARCSA en junio 2024 con ocasiòn de la revisiòn de la versiòn 3.0 de la guìa Bioequivalencia
2) Revisión de la situación del principio activo Metformina
Capítulo
1) Instructivo Externo. Criterios para demostrar bioequivalencia y biodisponibilidad, en los medicamentos de uso y consumo humano
Página 13 de 23
Tabla 1. Parte 1 de la tabla
(principios activos con fecha máxima entrega de estudios en marzo 2024)
Principio Activo No. 11
Metformina
Artículo
Principio activo: Metformina
Tipo de estudio requerido: in vitro
Fecha máxima entrega de estudios: Marzo / 2024
Observación
La metformina es un medicamento de consumo masivo junto a la insulina y el Losartán. Esto fue lo que dijo el Dr. Franklin Encalada, Ministro de Salud en la entrevista en Teleamazonas el 10 de junio del 2024.
Una decisión equivocada con respecto a la metformina puede originar en el futuro un grave problema de salud pública. Esto ha sido advertido a las actuales autoridades del ARCSA.
La aplicación de la exigencia de prueba de bioequivalencia in vitro vigente a partir de marzo del 2024 ha traído como consecuencia que muy pocos laboratorios han presentado estos estudios y por tanto sus registros sanitarios serán suspendidos a partir de esta fecha y luego definitivamente cancelados luego a partir de marzo del 2025
Una de las razones por las cuales los laboratorios farmacéuticos nacionales no han realizados el estudio in vitro de este medicamento es porque no han encontrado un proveedor del exterior con seriedad comprobada y a precio razonable. Además el único laboratorio local con certificación ISO 17025 ha sido objetado por ARCSA.
Por otro lado en la conferencia dictada por Laboratorios Domínguez de Argentina en Guayaquil en marzo del 2023. (Conferencia a la que también asistió una delegación del ARCSA en un día solo para esta delegación) se discutió la situación especial de la Metformina
Se nos advirtió en esa ocasión que la Metformina es un principio activo especial que no pasa la prueba in vitro a pesar de que el producto puede estar bien formulado y puede tener amplia prueba de uso por haber sido producido y utilizado por pacientes durante muchos años. Porque ocurre esto? Se nos explicó que este principio activo es un caso especial, en el cual donde lo que ocurre en el laboratorio (comparativo de perfiles de disolución con el medicamento de referencia) , no ocurre en el organismo humano, y que este mismo medicamento si es sometido a una prueba in vivo pasaría, puesto que lo que falla en el laboratorio el cuerpo humano lo arregla. Mas o menos esas fueron las palabras del Dr. Mario César Domínguez
De nuestra experiencia con dos concentraciones de Metformina podemos decir que una de ellas pasó la prueba y la otra no. Que deberíamos hacer en este caso : deberíamos hacer una prueba in vivo, pero eso es prohibitivo desde el punto de vista de costos. Pero el producto tiene amplia prueba de uso. Tenemos muchos pacientes que usan satisfactoriamente nuestras metforminas, entre los que podemos contar a colaboradores y parientes de ellos.
Además nuestros productos cumplen con la prueba de disolución rutinaria de control de calidad.
Cuando alertamos de esta situación a funcionarios del ARCSA, se nos consultó que podíamos sugerir. Y les indicamos que en este caso particular y especial deberían ser mantenidos vigentes los registros sanitarios de las metforminas que actualmente se producen y ofertan en Ecuador , aunque no obtengan su denominación de ser bioequivalentes y que en tal caso nuevos productos que deseen obtener su registro sanitario se mantenga para ellos la exigencia de la prueba in vitro.
Donde se ha hecho algo como lo que se está proponiendo en Argentina, no solo para la metformina, sino para todos los medicamentos que iban a perder su registro sanitario con el inicio de la aplicación de la bioequivalencia, quedando esta exigencia solamente para nuevos medicamentos. En Argentina la decisión fue política porque se presentó una situación de desabastecimiento de medicamentos provocada por la aplicación de la bioequivalencia. Eso es importante evitarlo en Ecuador y en forma muy particular con la Metformina, que es el antiglucemiante mas económico.
En otros países se exige la prueba in vivo para Metformina, no por sus propiedades de permeabilidad y solubilidad, sino por esta situación descrita en la prueba in vitro. Pero si hacemos lo mismo, desaparecemos cualquier posibilidad de demostración de bioequivalencia, por problema técnico descrito y además por su alto costo.
Que va a ocurrir si se mantiene el estado actual. Muchos laboratorios perderemos nuestros registros de metformina y no podremos ofertarlos definitivamente a partir de marzo del 2025. Quedaràn muy pocos proveedores. Y en un mercado en donde hay pocos proveedores hay mas probabilidades de que se produzcan desabastecimientos. Para muestra permanente un botón, el abastecimiento de insulina que depende, obligadamente, de muy pocos proveedores, y en donde cada vez se produce escasez.
Propuesta:
En alguna parte del Instructivo se deberá agregar un artículo se deberá incluir un párrafo especial para la metformina que podría decir:
Se dispone que los laboratorios que tienen registro sanitario para el principio activo Metformina podrán seguir trabajando con el mismo , el mismo que lo renovarán de acuerdo a las normas vigentes.
Los laboratorios que deseen ofertar metformina de aquí en adelante deberán demostrar bioequivalencia a través de la prueba in vitro.
Comentario que hizo el Dr. Pablo González (Chile) en el marco de su participación en las Jornadas PHARMA DAY UG 2025 - BIOEQUIVALENCIA EN ECUADOR - Octubre 2 del 2025
Les puedo dar un caso universal que generó problemas en Chile y está generando problemas en otras jurisdicciones, como el caso de la metformina.
La metformina corresponde a un fármaco de la Clasificación 3 (alta solubilidad, baja permeabilidad) del BCS.
Dado que es de baja permeabilidad, existen dos exigencias superiores para la bioextensión:
Los perfiles de disolución de ambos productos deben ser comparables, pero además muy rápidos.
Las fórmulas cuali cuanti de los productos deben ser idénticas a nivel cualitativo y similares dentro de tablas publicadas (ej. ICH M9) a nivel cuantitativo.
Problema: El producto referente o innovador (Glucofage) no se ajusta a una cinética de disolución muy rápida como se exige en la normativa de bioextensiones. El problema no es el producto test, el problema es que el producto referente no satisface las condiciones de la bioextensión.
Además, la tecnología farmacéutica y los procesos están privilegiando mucho metodologías de compresión directa versus más clásicas (granulación por vía húmeda). Una metformina grado DC (co-procesada con excipientes) al estar co-procesada no satisface los requisitos de identidad cualitativa y similitud cuantitativa con el producto referente. Por lo tanto, esa bioextensión se pierde.
El problema es que no es el fármaco el que limita el estudio in vitro, sino que son propiedades de los productos que son muchísimo más difíciles de pesquisar y evaluar.
IR AL INDICE GENERAL DE ESTE BLOG
