SELECCIÒN DE COMPARADORES
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Observaciones presentadas a ARCSA en junio 2024 con ocasiòn de la revisiòn de la versiòn 3.0 de la guìa Bioequivalencia
4) Revisión de los criterios para seleccionar medicamentos comparadores
Capítulo
Instructivo Externo. Criterios para demostrar bioequivalencia y biodisponibilidad, en los medicamentos de uso y consumo humano
Anexo 1 Guía de Requísitos
Guía Técnica de Bioequivalencia y Biodisponibilidad
Versiòn 2
Julio 2023
Página 5
Numeral 4. Cristerios para seleccionar medicamentos comparadores
Artículo:
La ARCSA a través de la Dirección Técnica de Registro Sanitario, Notificación Sanitaria Obligatoria y Autorizaciones, por requerimiento del solicitante o titular del registro sanitario, usará los siguientes criterios para determinar el producto comparador para los principios activos que no se encuentren definidos como exigencia para demostrar bioequivalencia mediante los respectivos estudios y para futuras actualizaciones la lista de principios activos que deben presentar BE/BD obligatoriamente.
Los criterios para la selección del producto comparador son:
PRIMERO: Identificar si el producto innovador, se encuentra registrado y comercializado en el país, será reconocido como producto comparador.
SEGUNDO: Cuando el producto innovador, no se encuentra registrado ni comercializado en el país, se tomará en cuenta el producto de comparación recomendado por la OMS incluido en la lista internacional de productos de comparación (Anexo 11 de la serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 902 del 2002).
TERCERO: Si el principio activo requerido no se encuentra en la lista internacional de productos de comparación (Anexo 11 de la serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 902 del 2002), se considerará tomar en cuenta un producto innovador aprobado por una Agencia de Regulación Nacional reconocida por la ARCSA, como de alta vigilancia sanitaria.
CUARTO: Cuando el producto, no cumple con ninguno de los criterios anteriores, la ARCSA determinará el producto comparador a través de los dossiers completos de los productos registrados en el país, en donde conste información de seguridad, eficacia y/o estudio/s de su comportamiento farmacocinético, farmacodinámico y toda otra Información que esta autoridad sanitaria estime correspondiente.
Tener en cuenta que el orden de aplicabilidad obligatoria para la determinación de los comparadores de referencia, va del PRIMERO al CUARTO.
*Criterios adaptados del Anexo 8, Guía sobre la selección de productos farmacéuticos de comparación, para la evaluación de equivalencia de productos multifuente (genéricos), de la serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 992 del 2015.
Observación:
El funcionario de ARCSA que preparó esta parte de la guía ha querido hacer un resumen de dos anexos de la OMS, y al hacerlo ha ocasionado que en la lista de prioridades para escoger un medicamento comparador se pueda dar situaciones absurdas como escoger un medicamento que no se comercializa en Ecuador para tal fin.
Procedo a desarrollar y señalar los errores que se cometieron
La OMS ha publicados dos anexos en diferentes tiempos para seleccionar el producto farmacéutico comparador para establecer para la evaluación de la equivalencia de productos intercambiables de múltiples fuentes (genéricos)
Año 2002
WHO TRS 902
Informe 36
Anexo 11
(Referencia reducida A11, I 36)
Enlace para obtener documento:
https://drive.google.com/file/d/1mWu9nH1guakgIjZQjmYnqAzBZBO1aM6K/view?usp=sharing
Año 2015
WHO TRS 992
Informe 49
Anexo 8
(Referencia reducida A 8, I 49)
Enlace para obtener documento:
https://drive.google.com/file/d/1vLs6cs-J4rqU2uUyVDeGmrk45g2C7mPM/view?usp=sharing
Ambos anexos tienen exactamente el mismo título
Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of interchangeable multisource (generic) products
Siendo así se su pone que el A8, I 49 sustituye al A11, I 36. Por tanto la guía vigente y la que se debe seguir en la guía del 2015, quedando la tabla 1 del A11, I 36 (página 167) de referencia en caso de ser necesario cuando el A8, I 49 lo señale.
La figura 1 del A 11, I 36 (página 162) que corresponde al árbol de decisión que es copiado en la guía ARCSA no es la que WHO aplica en el A 8, I 49. Lo que hizo el funcionario ARCSA es tomar este árbol de decisión como guía y alterar las disposiciones del A 11, I 36 para que haya correspondencia, dejando a un lado las recomendaciones nuevas de la WHO.
El A8, I 49 en su introducción concluye que desde el año 2002 se ha producido varios cambios en la lista de medicamentos eseciales de la WHO y que muchos de sus productos originales ya no se comercializan , ni están disponibles como están indicados en ese listado, y que por tanto la lista de medicamentos comparadores internacionales necesita ser constantemente actualizada. Por tanto en esta nueva guía A 8, I 49 solamente incluye principios generales para seleccionar los medicamentos comparadores para se utilizados por las autoridades reguladoras nacionales en sus respectivos países.
Establece como principios generales los siguientes:
El producto comparador es definido como un producto farmacéutico con el cual el producto multifuente se pretende que sea intercambiable en la práctica clínica.
Es importante analizar y comentar este principio general:
La pràctica clínica se realiza en una localidad (ciudad, país) en donde coexisten al menos dos medicamentos, uno al que se considerará genérico o medicamento multifuente y el otro el medicamento al que se considerará el comparador.
En que consiste esta práctica clínica: Que ante un paciente que requiere un tratamiento en base al medicamento comparador, exista un sistema en el cual con total confianza este medicamento sea intercambiable con un medicamento multifuente que ha demostrado bioequivalencia.
Para que se de este intercambio en la pràctica clínica se supone que se va a producir lo mas frecuente es decir que el paciente consuma medicamentos comparador y multifuente intercambiable en la misma localidad.
Es por tanto un absurdo tratar de demostrar bioequivalencia entre un medicamento multifuente de un país y un medicamento comparador que se comercializa en otro país.
A continuación procedo a transcribir las opciones que la WHO da a las agencias reguladoras nacionales para seleccionar el medicamento comparador. Siendo esta lista dada en el orden de preferencia que se debe seguir, según el A 8, I 49:
1. el producto innovador , si encuentra registrado y comercializado en el países, será reconocido como producto comparador;
2. Producto líder del mercado nacional para el cual se realiza un marketing nacional. se ha concedido la autorización;
3. el producto de comparación recomendado por la OMS incluido en el Listado internacional de productos comparadores (1) o, si es diferente y si existe para el ingrediente farmacéutico activo en cuestión, el sugerido en el contexto del Equipo de Precalificación, siempre y cuando este producto se encuentre registrado y comercializado en al país;
4. un producto innovador aprobado por una autoridad reguladora estricta, es decir, un país asociado a la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH), siempre y cuando este producto se encuentre registrado y comercializado en al país ;
5. un producto al que se le ha concedido la aprobación en un ICH asociado país. siempre y cuando este producto se encuentre registrado y comercializado en al país ;
6. en el caso de que ningún producto innovador o comparable pueda ser identificado según lo anterior, la elección del comparador debe hacerse con cuidado y debe ser ampliamente justificada por el solicitante. En este caso, los criterios de selección más importantes por orden de preferencia son:
– precalificación por la OMS,
– uso extenso y documentado en ensayos clínicos publicados en revistas científicas revisadas por pares,
– un período largo y sin problemas de vigilancia poscomercialización
- siempre y cuando este producto se encuentre registrado y comercializado en al país
Si se respeta estas indicaciones de la WHO, se escogerá como comparador al innovador en primer lugar, si este se encuentra registrado y se comercializa en Ecuador.
Si el innovador ya no está presente entonces la siguiente opción será el líder del mercado que por obvias razones cumple con el requisito de tener registro sanitario de Ecuador. Y ahí estaría resuelto el problema en la mayoría de los casos sin ningún problema
Lo que ocurre en la actual guía ARCSA es que el funcionario que elaboró la guía eliminó este segundo punto y pasó al tercero en donde ser recomienda que se escoja un comparador de un listado en el A 11, I 36 que fue elaborado en el 2002, y como en ese punto no se establece por omisión que el producto deba tener registro sanitario en Ecuador y que se debe comercializar además, entonces se llega a la situación absurda en donde un medicamento comparador puede ser un producto que no se está disponible en Ecuador.
Esta situación se está dando en el actual listado con el medicamento Atenolol en que para poder realizar el estudio de bioequivalencia hay que conseguir el medicamento comparador que solo se comercializa en Mexico. Un absurdo.
Que sentido tiene que un Atenolol que se vende en Ecuador demuestre ser bioequivalente a un medicamento que se vende solo en Mexico.
Esta misma situación se presenta con la Warfarina donde el medicamento comparador es el Coumadin de Bristol que no tiene registro sanitario en Ecuador desde el 2013 (aproximadamente) y que toca ir a conseguirlo en Colombia.
Propuesta
El texto de la norma debería quedar como sigue:
Numeral 4. Criterios para seleccionar medicamentos comparadores
La ARCSA a través de la Dirección Técnica de Registro Sanitario, Notificación Sanitaria Obligatoria y Autorizaciones, por requerimiento del solicitante o titular del registro sanitario, usará los siguientes criterios para determinar el producto comparador para los principios activos que no se encuentren definidos como exigencia para demostrar bioequivalencia mediante los respectivos estudios y para futuras actualizaciones la lista de principios activos que deben presentar BE/BD obligatoriamente.
Los criterios para la selección del producto comparador son:
1. el producto innovador cuya calidad, seguridad y eficacia han sido establecidas si a este producto se le ha concedido una autorización de comercialización nacional (innovador autorizado a nivel nacional);
2. Producto líder del mercado nacional para el cual se realiza un marketing nacional. se ha concedido la autorización;
3. el producto de comparación recomendado por la OMS incluido en el Listado internacional de productos comparadores (1) o, si es diferente y si existe para el ingrediente farmacéutico activo en cuestión, el sugerido en el contexto del Equipo de Precalificación;
4. un producto innovador aprobado por una autoridad reguladora estricta, es decir, un país asociado a la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH);
5. un producto al que se le ha concedido la aprobación en un ICH asociado país;
6. en el caso de que ningún producto innovador o comparable pueda ser identificado según lo anterior, la elección del comparador debe hacerse con cuidado y debe ser ampliamente justificada por el solicitante. En este caso, los criterios de selección más importantes por orden de preferencia son:
– precalificación por la OMS,
– uso extenso y documentado en ensayos clínicos publicados en revistas científicas revisadas por pares,
– un período largo y sin problemas de vigilancia poscomercialización
Tener en cuenta que el orden de aplicabilidad obligatoria para la determinación de los comparadores de referencia, va del PRIMERO al SEXTO
Se elimina el árbol de decisión de la guía
Los puntos 3 al 6 bien pueden ser eliminados también
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