BIOEQUIVALENCIA - ESTUDIO IN VITRO - DEMOSTRACIÓN DE LA COMPETENCIA TÉCNICA DE UN LABORATORIO DE ENSAYO
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BIOEQUIVALENCIA - ENSAYO IN VITRO - DEMOSTRACIÓN DE LA COMPETENCIA TÉCNICA DE UN LABORATORIO DE ENSAYO
Esta es una duda muy común, pero en el mundo de la evaluación de la conformidad, certificación y acreditación tienen significados completamente distintos.
Las normas ISO, por regla general, están diseñadas para otorgar certificación, aunque existe una excepción clave que se orienta a la acreditación.
Aquí te explico la diferencia exacta de forma clara y directa:
1. Certificación (Garantía de cumplimiento)
La certificación es el reconocimiento que otorga una entidad externa (llamada organismo de certificación) de que una organización, producto o proceso cumple con los requisitos de una norma específica.
¿Quién la recibe? Empresas, industrias, laboratorios o instituciones de cualquier sector.
Normas ISO típicas: * ISO 9001 (Sistemas de Gestión de la Calidad).
ISO 14001 (Gestión Ambiental).
ISO 45001 (Seguridad y Salud en el Trabajo).
El mensaje clave: "Esta empresa trabaja conforme a un estándar internacional".
2. Acreditación (Reconocimiento de competencia técnica)
La acreditación va un paso más allá. No solo evalúa si se sigue un manual, sino que atesta la competencia técnica y la imparcialidad para realizar tareas específicas (como ensayar, calibrar o inspeccionar).
¿Quién la recibe? Únicamente los organismos que evalúan a otros: laboratorios de ensayo/calibración, organismos de inspección o las mismas casas certificadoras.
¿Quién la otorga? Un Organismo Nacional de Acreditación (como el SAE - Servicio Ecuatoriano de Acreditación en Ecuador, o la UKAS en el Reino Unido).
Normas ISO típicas:
ISO/IEC 17025 (Requisitos para laboratorios de ensayo y calibración).
ISO/IEC 17020 (Organismos de inspección).
El mensaje clave: "Este laboratorio tiene el personal, los equipos y la capacidad técnica real para emitir un resultado confiable".
Resumen de diferencias
| Característica | Certificación | Acreditación |
| ¿Sobre qué se aplica? | Sistemas de gestión, procesos, productos o personas. | Competencia técnica para actividades específicas de evaluación. |
| ¿Quién lo evalúa? | Un Organismo de Certificación (Tercera parte). | Un Organismo Nacional de Acreditación (Autoridad máxima). |
| Ejemplo práctico | Certificar que una fábrica tiene un control de calidad bajo ISO 9001. | Acreditar que el laboratorio de esa fábrica es competente bajo ISO/IEC 17025 para analizar un fármaco. |
En conclusión: Las normas de sistemas de gestión (como ISO 9001) se certifican, mientras que las normas que evalúan la competencia técnica de laboratorios o inspectores (como ISO/IEC 17025) se acreditan.
Para el objetivo específico que buscas —demostrar de forma oficial que un laboratorio de ensayo cuenta con la competencia técnica para realizar estudios in vitro de bioequivalencia— la figura que necesitas es obligatoriamente una Acreditación, bajo la norma internacional ISO/IEC 17025.
La certificación (como una ISO 9001) solo avalaría que el laboratorio tiene procesos ordenados y documentados, pero no garantiza ante la autoridad reguladora que los químicos analistas son técnicamente competentes, que los equipos (como los disolutores) están correctamente calibrados o que el método analítico para medir la disolución del fármaco es válido y exacto.
Para lograr esto, el camino formal se estructura en las siguientes etapas críticas:
El Proceso de Acreditación bajo ISO/IEC 17025
Consideración Regulatoria Especial para Bioequivalencia
Si bien la acreditación ISO/IEC 17025 dota al laboratorio del reconocimiento internacional de su competencia metrológica y analítica, para que estos perfiles de disolución tengan validez legal en procesos de registro sanitario, el laboratorio también debe cumplir y estar certificado en Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL / GLP) ante la agencia reguladora local (como el ARCSA).
Ambos esquemas se complementan perfectamente: la ISO/IEC 17025 asegura la máxima competencia técnica en el ensayo de disolución, mientras que las BPL garantizan la trazabilidad absoluta y la integridad de los datos para la seguridad sanitaria.
Y que pasa si no encuentro ensayos de interlaboratorios para eu ensayo in vitro de un determinado principio activo
Esta es una situación extremadamente común en el ámbito farmacéutico, especialmente cuando se trabaja con moléculas huérfanas, principios activos muy específicos, combinaciones a dosis fijas poco comunes o metodologías desarrolladas a la medida.
La propia norma ISO/IEC 17025 (en su apartado 7.7.2) prevé este escenario. Si no existen programas comerciales o formales de ensayos de aptitud (PT/Proficiency Testing) disponibles en el mercado para ese principio activo en particular, el laboratorio no pierde la oportunidad de acreditarse, pero está obligado a demostrar su validez analítica mediante vías alternativas.
Aquí te detallo las estrategias técnicas que aceptan los auditores y los organismos de acreditación (como el SAE) en estos casos:
Estrategias Alternativas para Demostrar la Validez
1. Ensayos Interlaboratorios Bilaterales (Tú a Tú)
Si no hay un proveedor formal (como FAPAS, USP, o similares) que organice la ronda, puedes organizarla tú de forma directa:
¿Cómo funciona? Contactas con otro laboratorio acreditado (o un laboratorio oficial de control de calidad de medicamentos) que realice la misma técnica analítica.
El procedimiento: Se codifican muestras del mismo lote del producto, se dividen y se analizan de forma independiente en ambos laboratorios bajo el mismo protocolo analítico. Luego, se evalúa estadísticamente la concordancia de los resultados (por ejemplo, mediante una prueba t de Student o analizando si las diferencias entran en los márgenes de incertidumbre declarados).
2. Uso de Materiales de Referencia Certificados (MRC)
A falta de comparación con pares, la máxima confianza la da el estándar químico.
El procedimiento: Realizar el ensayo utilizando un lote del principio activo preparado a partir de un Estándar de Referencia Primario (como USP, EP o BP). Al conocer con absoluta certeza la pureza y la concentración teórica, el laboratorio ejecuta réplicas del perfil de disolución y evalúa el sesgo (la veracidad del método). Si el recobro analítico está firmemente dentro de los límites de aceptación, se demuestra el control técnico.
3. Ensayos Intralaboratorio (Aseguramiento Interno)
Cuando la opción bilateral tampoco es viable, se debe robustecer el control interno. Los evaluadores de la norma exigirán una combinación de las siguientes herramientas:
Réplicas ciegas: Que un mismo analista (o mejor aún, dos analistas diferentes dentro del mismo laboratorio) procese la misma muestra en días distintos sin conocer la identidad previa del lote, para evaluar la precisión intermedia.
Gráficos de control: Monitorear de forma continua el comportamiento de una muestra de control interno a lo largo del tiempo para verificar que el sistema analítico (el disolutor y el equipo de cuantificación, sea HPLC o UV-Vis) se mantiene estable y bajo control estadístico.
Fortificación de muestras (Spiking): Adicionar cantidades conocidas del principio activo a la matriz del placebo (los excipientes) para demostrar que el método es capaz de recuperar con exactitud la masa disuelta del fármaco sin interferencias.
Cómo presentarlo ante el Ente Acreditador
Para que el organismo de acreditación valide estas alternativas durante la auditoría, debes documentar formalmente una Justificación Técnica:
Evidencia de búsqueda: Conservar capturas de pantalla, correos o catálogos de los proveedores principales de ensayos de aptitud demostrando que el ítem de ensayo o el principio activo no está disponible en sus programas vigentes.
Procedimiento formal: Tener un instructivo escrito dentro del Sistema de Gestión de Calidad que indique el plan de contingencia analítica cuando no existen ensayos de aptitud en el mercado.
Análisis estadístico riguroso: No basta con decir "los resultados salieron parecidos". Debes presentar el tratamiento estadístico que demuestre que la variabilidad interna o bilateral es menor que la incertidumbre máxima permitida para el criterio de bioequivalencia in vitro (como el cálculo del factor de similitud f2).
Esos estudios siguen siendo completamente válidos ante las agencias reguladoras (incluyendo ARCSA en Ecuador). No hay por qué alarmarse. El hecho de que un laboratorio extranjero presente un estudio in vitro con certificación BPL (y sin ISO 17025) es perfectamente legal y aceptable.
Para entender por qué se da esto y cómo se maneja a nivel internacional, hay que analizar el marco regulatorio global:
1. El principio de homologación y Agencias de Alta Vigilancia
Las normativas de bioequivalencia (como la Normativa Técnica Sanitaria Sustitutiva de ARCSA) contemplan reglas específicas para los estudios realizados en el exterior.
Si el estudio proviene de un laboratorio que opera bajo el amparo de una Agencia de Alta Vigilancia Sanitaria o de Referencia Regional (como la FDA de EE.UU., la EMA europea, ANVISA de Brasil o COFEPRIS de México), la autoridad local homologa y acepta el estudio basándose en la confianza del país de origen. En esos países, la inspección y certificación estatal en BPL (o Good Laboratory Practices - GLP) es tan estricta que para el regulador es evidencia suficiente de control analítico y legal.
2. Las BPL internacionales ya absorben los criterios técnicos
Aunque conceptualmente son marcos distintos, las guías de BPL de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o de la OCDE han evolucionado. Hoy en día, un inspector de BPL de una agencia internacional evalúa casi los mismos criterios técnicos que un auditor ISO 17025:
Exige la validación completa del método analítico (linealidad, exactitud, precisión).
Exige la calificación del disolutor (IQ/OQ/PQ) y la calibración de las celdas de carga y termómetros.
Exige el control de desviaciones y tendencias.
Por lo tanto, si el laboratorio del exterior demuestra que su sistema BPL audita con rigor la parte analítica, el estudio es robusto y se acepta sin problemas.
En resumen: Los estudios del exterior que solo tienen BPL no pierden validez, siempre y cuando provengan de laboratorios autorizados por sus respectivas autoridades sanitarias competentes y cumplan con los requisitos de diseño e informe técnico (como el cálculo del factor de similitud (f2) que exige la normativa para el registro sanitario.
ARCSA acepta ISO 17025 a laboratorios de ensayo en Ecuador con una inspección para comprobar buenas práctias de bioquivalencia y biodisponibilidad . Que es lo que debe ARCSA verificar en esta inspección para evidenciar competencia para realizar estudios in vitro?
Efectivamente, la normativa sanitaria ecuatoriana establece que los estudios in vitro de bioequivalencia (perfiles de disolución comparativos) realizados en el país deben ejecutarse en laboratorios acreditados bajo ISO/IEC 17025 o certificados en Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL)
Cuando la Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria (ARCSA) realiza la inspección complementaria de Buenas Prácticas de Bioequivalencia y Biodisponibilidad (BPBE)
Durante esta inspección, los auditores de ARCSA se enfocan rigurosamente en los siguientes pilares críticos para evidenciar competencia técnica en estudios in vitro
1. Gestión de las Muestras y Cadena de Custodia (Integridad del Estudio)
ARCSA debe constatar que no existan posibilidades de contaminación, confusión o manipulación de las muestras bajo análisis:
Representatividad del lote: Verificar que el medicamento de prueba (genérico) proceda de un lote manufacturado bajo BPM,
con un tamaño representativo (lote piloto o comercial) y con su fórmula cuali-cuantitativa idéntica a la que se registrará. Selección del Comparador: Constatar que el Medicamento de Referencia utilizado sea exactamente el lote y marca definidos en el listado oficial o instructivo técnico de ARCSA.
Custodia blindada: Inspeccionar los registros de recepción, codificación ciega de las muestras y almacenamiento a las temperaturas recomendadas para evitar la degradación previa del principio activo.
2. Calificación Específica del Disolutor (Desempeño Mecánico y Analítico)
El disolutor es el "corazón" del estudio in vitro. ARCSA revisará que el equipo cumpla con las especificaciones farmacopeicas más estrictas (USP / OMS):
Calificación Mecánica Dinámica: Evidencia documental de la calibración de la velocidad de rotación (rpm), la temperatura exacta de los medios de disolución en cada uno de los vasos ($37 \pm 0.5^\circ\text{C}$), el centrado de los ejes, la oscilación (wobble) y la distancia precisa entre la paleta/canastilla y el fondo del vaso.
Calificación del Sistema Automatizado de Muestreo (si aplica): Si el laboratorio cuenta con muestreadores automáticos, se inspecciona la validación de los tiempos exactos de succión y que las líneas o tuberías no retengan principio activo (carry-over), afectando la cuantificación de los tiempos posteriores.
3. Idoneidad y Preparación de los Medios de Disolución
Pequeñas variaciones en el medio pueden alterar drásticamente el perfil de disolución de un fármaco:
Desgasificación eficiente: ARCSA verificará rigurosamente el procedimiento de desgasificación del agua y los amortiguadores (buffers) de pH (generalmente pH 1.2, 4.5 y 6.8). La presencia de microburbujas de aire disuelto actúa como una barrera física en la tableta alterando la velocidad de disolución.
Control de pH: Evidencias de la medición analítica exacta del pH a la temperatura de ensayo, empleando potenciómetros calibrados con soluciones reguladoras trazables.
4. Robustez de la Validación del Método Analítico
El método de cuantificación (usualmente HPLC o espectrofotometría UV-Vis) ya está avalado por la ISO 17025, pero ARCSA vigila su aplicabilidad específica al perfil de disolución:
Efecto Filtro: Demostración documental de que los filtros utilizados en el muestreo no absorben el principio activo reteniendo masa del fármaco falsamente.
Estabilidad de la Muestra: Validación de que el principio activo disuelto es completamente estable en el medio de disolución durante el tiempo que toma el ensayo y su posterior lectura, garantizando que los analitos no se degraden en el vial antes de ser inyectados.
5. Criterios de Aceptación y Tratamiento Estadístico
ARCSA evaluará cómo el laboratorio procesa matemáticamente los datos crudos generados:
Tiempos de muestreo: Confirmación de que se realizan lecturas en los intervalos reglamentarios mínimos (ej. 15, 30, 45 y 60 minutos) para dibujar la curva completa.
Cálculo del Factor de Similitud (f2): Inspección de las hojas de cálculo o softwares validados para la determinación del valor f2. El inspector verificará que el laboratorio aplique correctamente las restricciones estadísticas (por ejemplo, no utilizar más de un punto de disolución superior al 85% para el cálculo de similitud).
6. Sistema de Aseguramiento de la Calidad (Garantía de Datos)
Datos Crudos: Revisión de las bitácoras, cromatogramas impresos y pistas de auditoría electrónica (audit trails) del software cromatográfico para constatar que no existan inyecciones de prueba borradas o resultados pre-analizados de forma oculta.
Segregación de Funciones: Que el personal técnico asignado a la ejecución del perfil actúe con independencia de los departamentos de desarrollo galénico de la planta farmacéutica productora, evitando conflictos de interés en los dictámenes de intercambiabilidad.
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